196074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált 1,8-naftiridionok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A beadandó anyag mennyisége a beteg szükségleteitől, a kezelendő állapot súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függ. A helyes dózis meghatározása az adott esetre a szakember feladata. Általában a kezelést kisebb adagokkal kezdik, amely a vegyület optimális dózisánál alacsonyabb. Ezután a dózist Ids mértékben növelni kell a körülményekhez képest optimális hatás eléréséig. A teljes napi dózis kívánt esetben osztható és a nap folyamán részletekben adagolható. A következő példák mutatjuk be a találmány szerinti eljárást, valamint a kiindulási vegyületek előállítását. A. példa 4-Hidroxi-l -fenil-3-(2-propenil)-l ,8- -naftiridin-2(1 H)-on (A) 4-Hidroxi-l -fenil-1,8-naftiridin -2(1 H)-on 1 kg metil-2-(fenil-amino)-3-piridin-karboxilát 3,97 liter n-butil-acetáttal készült, kevert oldatához részletekben 1,1 kg kálium-tercier-butoxidot adunk. Az adagolás befejezése után további 1,32 liter n-butil-acetátot adunk az elegyhez, és 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben a reakcióelegy belső hőmérséklete 90 °C-ról 122 °C-ra emelkedik. Ezen idő alatt Dean-Stark feltéten keresztül 1,8 liter folyadékot távolítunk el. 3 liter xilolt adunk a reakcióeledhez, és a maradék n-butil-acetátot a Dean-Stark feltéten keresztül eltávolítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a káliumsót kiszűrjük, toluollal mossuk, majd levegőn szárítjuk, A nyers káliumsót 12 liter vízben oldjuk, a vizes oldatot toluollal extraháljuk, pH 2-re savanyítjuk és a terméket szűrjük, majd szárítjuk, tömege 937 g, 311—313 °C-on olvad. (B) 4-Acetiloxi-l -fenil-3-(2-propenil)-l ,8-naftiridin -2(lH)-on 1. 1 -Fenil4-(2-propenil-oxi)-l ,8-naftiridin-2(lH)-on 62 g 4-hidroxi-l -fenil-1,8-naftiridin-2(lH)-on, 39,6 g vízmentes kálium-karbonát és 1800 ml aceton elegyéhez keverés közben 37,5 g allil-bromidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 22 órán át forraljuk, majd vákuumban betöményítjük, és a maradékot 600 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, n nátrium-hidroxid-oldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers szilárd anyagot 3 alkalommal 400-400 ml forró izopropiléterrel kezeljük és szűrjük, így 38,5 g 171-174 °C-on olvadó oldatlan anyagot lcapunk. Metanolból átkristályosítva a terméket színtelen szilárd anyagként különítjük el, amely 176-177 °C-on olvad. 2. 4-Acetiloxi-l-fenil-3-(2-propenil)-l,8-naftiridin-2(lH)-on 33^ g l-fenil4-(2-propenil-oxi)-l ,8-naftiridin - -2(1 H)-on és 35 ml ecetsavanhidrid elegyét 4 órán át forraljuk. Hűtésre a reakcióelegy megszilárdul. Izopropilétetrel való eldörzsölés és szűrés után 36,1 g terméket kapunk színtelen szilárd anyag formájában, amely 189-195 °C-on olvad. Az etanolból átkristályosított termék olvadáspontja 195—196 °C. (C) 4-Hldroxi-l -fenll-3-(2-propenil)-l ,8-naftiridIn-2(lH>on 6.0 g 4-acetiloxi-l -fenil-3-(2-propenil)-l ,8-naftridln-2(lH)-ont, 200 ml etanolt és 40 ml In nátrium-hidroxid-oldatot szobahőmérsékleten 22 órán át keverünk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradék vizes oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, tömege 5,3 g, op.-ja 248-250 °C. Kloroformból való átkristályosítás után színtelen szilárd terméket kapunk, amely 250-252 °C-on olvad. 2-(Bróm-metil)-3,9-dihidro-9-fenil-furo[23-b]-13-naftiridin4(2H)-on 24,5 g (0,076 mól) 4-(acetil-oxi>1 -feniü-3-(2- -propenil)-l,8-naftiridin-2(lH)-on 350 ml száraz kloroformmal készült, 5 °C-ra hűtött oldatához 12,2 g (0,076 mól) brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 18 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk, és a szilárd terméket 3 alkalommal 150—150 ml izopropiléterrel eldörzsöl|ük és szűrjük. A nyers hidrobromidsó 209— —211 C-on, az etanolból átkristályosított termék pedjg 212-213 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés 32 g (96%). A hidrobromidsót gyorsan 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd etil-acetátból átkristályosítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk, amely 187— —188 C-on olvad. Kitermelés 21 g (81%). 2. példa 3 5-Dihidro-2-(hidroxi-metil)-5-fenil-furo[3,2-c]-1,8-naftiridin4(2H)-on 15.0 g 2-brómmetil-3,9-dihidro-9-fenil-furo[2,3-b]-1,8-naftiridin4(2H)-on4iidrobromid 200 ml metanollal, 160 ml 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal és 150 ml vízzel készült d datât gőzfürdőn 21 órán át forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban 200 ml-re bepárdjuk és a szilárd anyagot kiszűrjük, majd vízzel mossuk. A nyers szilárd anyagot metanolból kristályosítva a cím szerinti terméket kapjuk, amely 267-268 °C-on dvad. Kitermelés : 2 g (20%). 3. példa 2-(Acetil-oxi-metil)-3,5-dihidro-5-fenil-furo[3,2-c]-1,8-naftiridin4(2H)-on A 2. példa szerinti terméket ecetsavanhidriddel benzolban forraljuk, és a terméket izopropil-acetátból átkristályosítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk, amely 207-208 C-on olvad. Kitermelés. 80%. 4. példa 3-(Acetil-oxi)-2,3,4,6-tetrahidro-6-fenil-5H-pirano[3,2-c]-l ,8-naftiridin-5-on 51.0 g 2-(bróm-metil)-3,9-dihidro-9-fenil-furo[2,3- -b]-l 3-naftiridin4(2H)-on 680 ml metanollal, 545 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal és 510 ml vízzel készült oldatát keverés közben gőzfürdőn 18 órán át forraljuk. Az ddatot vákuumban 600 ml-re bepárd-196X174 5 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 60 6
