196073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirodioxolán-, spiroditiolán- és spirooxatiolán-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány szerinti vegyületek továbbá 1-300 mg/kg mennyiségben orálisan adagolva fokozzák a j*C-dezoxi-glukóz felvételét meghatározott agyterületeken, különösen az elülső kamrában (thalamusban) [L. Sokoloff módszerével mérve,lásd: Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1, 7 (1981), H. E. Savaki és munkatársai: Brain Research 1982, 233 és 347, valamint J McCulloch és munkatársai: Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1, 133 (1981)]. A 15. példa szerinti vegyidet EPS0 értéke e vizsgálat során körülbelül 2,5-5 pmól/kgnak adódott. A találmány szerinti vegyületek muszkarin-típusú kolinerg profiljuk alapján az aggkori elmegyengeség, Alzheimer-kór, Huntington-chorea, az időskori mozgási rendellenességek, túlzott mozgékonyság (hiperldnézia), heveny zavart állapotok és mániás állapotok, valamint a glaukóma kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyÖleteket gyógyszerként önmagukban vagy farmakológiai szempontból közömbös anyagokkal összekeverve alkalmas gyógyszerformákban adagolhatjuk. A találmány tárgyát képezi az olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák. E készítmények a gyógyszergyártásban szokásos vivő- és segédanyagok alkalmazásával állíthatók elő. Alkalmas galenuszi fonnák, például a tabletták, kapszulák és cseppek. E gyógyszerkészítmények adott esetben egy perifériásán ható, antikolinerg hatóanyagot is tartalmazhatnak. Ilyen antikolinerg hatóanyagok például a metil-szkopolamin, a metil-atropin, a tropenzílium és a pirenzepin. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A hőmérséklet-értékeket Celsius-fokban adjuk meg: ezek az értékek nem korrigáltak. 1. példa 1 ’-(Etoxi-karbonil)-2-metil-spiro[l ,3-dioxolán- 4,4’-piperidin] előállítása 8 g l-(etoxi-karbonil)4-hidroxi4-(hidroxi-metil)-piperidin 100 ml tolu óllal készült oldatát -10 °C-ra hűtjük, és 40 ml acetaldehidet adunk hozzá. Ezután azonos hőmérsékletet tartva lassan 20 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk hozzá, majd 2 órán át keverjük, és utána az alábbi módon feldolgozzuk. A barna szuszpenziót 200 ml 2 n nátronlúgoldattal meglúgosítjuk, és háromszor kirázzuk 300 ml dlklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajszerű, barna maradékot • vákuumban desztillálva 6,5 g hozammal, színtelen olajszerű formában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek forráspontja 124—127 °C(11 Pa. A kiindulási anyagként alkalmazott l-(etoxi-karbonil)4-hidroxi4-(hidroxi-metil)-piperidint a következő módon állíthatjuk elő : a) lépés: 1 ’-(Etoxi-karbonil)-spiro[oxlrán-2,4’-piperidin] előállítása 175 g nátrium-hidridből és 70g trlmetil-szulfoxónium-jodidból 500 ml dimetil-szulfoxidban Corey és munkatársai módszerével [Org. Synth. 49,78 (1969)] egy mechanikus keverővei, visszafolyató hűtővel és gázbevezetőcsővel ellátott lombikban a levegő nedvességének kizárása mellett dimetil-szulfoxónium-metilidet állítunk elő. A reakció végbemenetele után a gázbevezetőcsövet egy nyomásldegyenlítővel ellátott csepegtetőtölcsérre cseréljük, amelybe 50 g N-(etoxi-karbonil)4-piperidon 150 ml száraz dimetil-szulfoxiddal készült oldatát öntjük. Ezt az oldatot 15 perc alatt csepegtetjük az előbbiekben elkészített dimetil-szulfoxónium-metilid-oldathoz. A reakcióelegyet további egy órán át keverjük, majd az így kapott sárga oldatot az alábbiak szerint dolgozzuk fel. Az oldatot erélyes keverés közben 1,2 liter jégre öntjük, s utána 1,5 liter éterrel extraháljuk. Ezután még kétszer extrahálunk 15 liter éterrel, és az egyesített éteres oldatot telített konyhasóoldat és víz 1:1 arányú 600 ml elegy ével mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék sárga olajat vákuumban desztillálva az a) lépés cím szerinti termékét színtelen, mozgékony olaj alakjában 32 g hozammal kapjuk, forráspontja 90-92 °C/13,3 Pa. b) lépés: l-(Etoxi-karbonil)4-hidroxi4-(hidroxi-metil)-piperidin előállítása 8,3 g 1 ’-(etoxi-karbonil) -spiro]oxirán-2,4’-piperidin]-t 200 ml 0,02 n sósavofdattaí egy órán át 50 °C hőmérsékleten melegítve hidrolizálunk. Lehűlés után az oldatot 2 n szódaoldattal közömbösítjük', és háromszor extraháljuk 500 ml diklőr-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szüljük és bepároljuk. így a b) lépés cím szerinti termékét tiszta, színtelen gyantaszerű termék alakjában kapjuk, amely további tisztítás nélkül felhasználható a gyűrűzárási reakcióhoz. 2. példa 1 ’-(Etoxi-karbonil)-2 -me til-spiro] 1,3-dioxolán- 4,4’-piperidin] előállítása Az 1. példa a) lépésében előállított 26 g 1 ’-(etoxi-karbonil)-spiro[oxirán-2,4’-piperidin]-t 200 ml toluolban oldva —10°C-ra hűtjük, és 80 ml acetaldehidet adunk hozzá. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten lassú ütemben 35 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet további 2 órán át keverjük, majd az alábbi módon feldolgozzuk. A barna szuszpenziót 300 ml 2 n nátronlúgoldattal meglúgosítjuk, és háromszor extraháljuk 500 ml diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajszerű, barna maradékot vákuumban desztillálva 21 g hozammal, színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, forráspontja 124-127^/10,7 Pa. Az 1. vagy 2. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Xt és Xi jelentése egyaránt oxigénatom. E vegyületek racemátok, adott esetben cisz- és transz-diasztereomerek keverékei. 196.073 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
