196071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 port, akkor először ezt kell eltávolítani. Az ilyen típusú védőcsoportok eltávolítására szolgáló reakciók szakember számára jól ismertek, pontos végrehajtásuk a védőcsoport minőségétől függ. így például, ha a védőcsoport aralkoxi-kaibonilcsoport (például benzil-oxi-karbonil-, vagy 4- vagy 2-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport), akkor az ilyen csoportot katalitikus redukálással, hidrogént használva egy alkalmas katalizátor, például platina vagy szénhordozós palládium jelenlétében szobahőmérsékleten távolíthatjük el. Az ilyen kezelés egyidejűleg eltávolíthatja a hidroxi-védőcsoportokat és/vagy a kaiboxi-védőcsoportokat, minőségüktől függően. A védőcsoportjaitól megfosztott vegyületet azután — rendszerint a reakcíóelegybnl való elkülönítés nélkül — valamely (VI) általános képlet ű vegyülettel reagáltatjuk. A (VI) általános képletben R2 jelentése a korábban megadott, míg R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-^4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Az ilyen alkilcsoportokra példaként az R2 — Rs helyettesítők jelentése kapcsán említettekre utalhatunk. A reagáltatást előnyösen vizes közegben, különösen előnyösen enyhén lúgos pH-értéken, azaz 8 körüli 'értéken tartott foszfát-pufferrel alkotott oldatban hajtjuk végre. A reakció széles hőmérséklettartományban, például —10 °C és *50 °C közötti hőmérsékleten végbemegy, előnyösen 0 °C és szobahőmérsékklet közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő sokféle tényezőtől, többek között a reakcióhőmérséklettől és a reaktánsok milyenségétől függ, rendszerint azonban 10 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul. d) lépés -Ennél a lépésnél a találmány szerinti vegyületeket egy vagy több különböző adott esetben végrehajtott műveletnek vethetjük alá, beleértve a védőcsoportok eltávolítását, az észterezést és a sóképzést. Az eltávolítandó védőcsoportok rendszerint a karboxi-védőcsoportok vagy a hidroxi-védőcsoportok. A védőcsoport eltávolítására szolgáló reakció jellege az eltávolítandó csoport milyenségétől függ, mint ez a béta-laktám vegyületek kémiájában jártas szakember számára jól ismert; Ha karboxi-védőcsoportot kell eltávolítanunk a szabad karboxilcsoport felszabadítására, ez a védőcsoport redukálással távolítható el. Ha például ez egy halogén-alkil-, aralkil-, vagy benzhidrilcsoport, akkor redukálószerrel végzett kezeléssel távolítható el. A halogén-alkilcsoport, például a 2,2-dibrórn-etil- vagy 2,2 ,2-triklór-etilcsoport esetében az előnyös redukálószer a cink és az ecetsav keveréke. Ha a védőcsoport araikilcsoport (például benzil- vagy 4-nitro-benzilcsoport) vagy benzhidrilcsoport, akkor előnyösnek tartjuk a hidrogénnel és egy alkalmas katalizátorral, például platinaoxiddal vagy szénhordozós palládiumkatalizátorral végrehajtott katalitikus redukálást. Bármilyen is legyen a redukálási módszer, a redukálást előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az e célra használt oldószer minősége nem lényeges, kivéve, ha károsítja a reakciót. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak alkoholok (például a metanol vagy etanol), éterek (például a tetrahidrofurán vagy dioxán), zsírsavak (például az ecetsav) vagy ezek közül egy vagy több vízzel alkotott elegye. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, bár általában célszerű 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozni. A reakcióidő számos tényezőtől, többek között a kiindulási anyagok és a redukálószerek minőségétől függően változhat, rendszerint azonban elegendő 5 perc és 12 óra közötti idő. A reakció befejeződése után a szabad karboxilcsoportot tartalmazó terméket szokásos módon különíthetjük el a reakcióelegyből. így például egy alkal• más elkülönítési módszer abban áll, hogy az oldhatatlan csapadékot - ha van - kiszűrjük, a szerves oldószeres fázist vízzel mossuk és — ha szükséges - szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. Az ekkor kapott terméket kívánt esetben továbo tisztíthatjuk ismert módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, például preparatív vékonyrétegkromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás módszerrel. A védett hidroxilcsoportokra példaként említhetjük az acil-oxicsoportokat, így például az alkanoil-oxi-, halogén-acetoxi- és araloxi-karbonil-oxicsoportokat, továbbá a trialkil-szilil-oxicsoportokat. Ha ilyen csoportokat tartalmaz a molekula hidroxi-védőcsoportként, ezekről a védőcsoport hagyományos módon, az eltávolítandó csoporttól függő módszerrel hasítható le. így például ha a védőcsoport rövidszénláncú, azaz 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, például acetilcsoport vagy halogén-acetilcsoport (például trifluor-acetil- vagy triklór-acetilcsoport), ekkor ezek a megfelelő vegyületnek bázissal vizes oldószer jelenlétében végzett kezelése útján távolíthatók el. Az oldószer minősége nem lényeges és a hidrolízises reakcióhoz használt bármely szokásos oldószer alkalmazható. Rendszerint azonban mi előnyösnek tartjuk a víz és egy szerves oldószer, így egy alkohol (például metanol, etanol vagy propanol) vagy egy éter (például tetrahidrofurán vagy dioxán) elegyének használatát. A bázis minősége sem lényeges, feltéve,hogy nem károsítja a reakciót vagy a célvegyület valamelyik másik részét, különösen a bétaáaktámgyűrűt. Előnyös bázisok az alkálifém-karbonátok, például a nátrium-karbonát vagy a kálium-karbonát. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, és a reakció széles hőmérséklettartományban végbemegy, mi azonban'előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozunk, a mellékreakciók elkerülése vagy csökkentése céljából. A reakcióidő számos tényezőtől, többek között a kiindulási anyagok minőségétől és a reakcióhőmérséklettől függ, rendszerint azonbn 1—6 óra elegendőnek bizonyul. Ha a hidroxi-védőcsoport aralkoxi-karbonilcsoport (például benzil-oxi-karbonil- vagy 4-nitro-benzil-oxi•karbonil-csoport), akkor a szabad hidroxilcsoport felszabadítása céljából ez a védőcsoport redukálószerrel végzett kezelés útján távolítható el. A redukálószer minősége és a reakciókörülmények pontosan azonosak az olyan karboxi-védőcsoportok eltávolítására használtakkal, amelyeknél ez a védőcsoport az aralldlcsoport. így tehát, ha a termék hidroxi-védőcsoportként aralkoxi-karbonil-csoportot és karboxi-védőcsoportként aralkilcsoportot egyaránt tartalmaz, akkor ezek rendszerint egyidejűleg lehasadnak. Ha a termék védett hidroxilcsoportként az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-oxí-csoportot (például terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoportot) tartalmaz, a védőcsoport tetrabutil-ammónium-fluoriddal végzett reagáltatás útján távolítható 196.071 5 10 15 20 25 30 35 40 ■45 50 55 (10 5
