196071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 cl. A reagál tatást előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer minősége nein lényeges, feltéve,hogy nem károsítja a reakciót. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak az éterek, például a tetrahidrofurán vagy a dioxán. A reagáltatást előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő - amely rendszerint a reaktánsok milyenségétől és a reakcióhőmérséklettől függ - normál körülmények között 10—18 óra. A fenti reakciók befejeződése után a célterméket a reakcióelegyből hagyományos módon különíthetjük el. így például,ha a reagáltatást pufferoldatban végezzük, akkor a cél terméket előnyösen oszlopkromatográfiásan különítjük el, például a Mitsubishi Chemical Industries Co. Limited japán cég által Diaion HP— —20AG márkanév alatt gyártott gyantából álló oszlopon. Alternatív módon — ha a terméket szerves oldószerben végzett reagáltatás útján kaptuk — az oldatot vízzel mossuk) kívánt esetben a terméknek vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel való oldatba vitele után), majd kívánt esetben végzett szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. Ezt a terméket azután kívánt esetben továbbtisztíthatjuk hagyományos módon, például átkristályösítással, átcsapással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, például preparatív vékonyrétegkromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás módszerrel. Kívánt esetben a fentiekben tárgyalt reagáltatások bármelyikét elvágezhetjük a karbapenem vagy karbapenam vegyületnek megfelelő, gyűrűben nyitott azeti din on-ekvivalens és ezután a gyűrűt zárhatjuk hagyományos gyűrűzáró Wittig-reakcióban bármely alkalmas lépésnél, például úgy, ahogy ezt a későbbiekben az e) és f) lépések ismertetésénél leíquk. Előnyösen azonban a B reakcióvázlatban bemutatott módon járunk el. A B reakcióvázlatban R1, R6, R7 és R11 ’ jelentése a fenti, R10 jelentése alkoxicsoport (előnyösen 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport), aralkoxicsoport (amelynél az arilrész előnyösen 6-10 szénatomot tartalmazó karbociklusos arilcsoport, amely adott esetben egy vagy több helyettesítővei lehet helyettesítve), az alkilrészekben 1—6 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoport vagy diaril-aminocsoport, amelynél mindegyik arilrész 6-10 szénatomot tartalmazó karbociklusos arilcsoport, amely adott esetben egy vagy több helyettesítővei lehet helyettesítve. A B reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat kiindulási vegyületeként használt (VII) általános képletű vcgyületek például a 714.373. számú, 1985. március 21-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésünkben ismertetett módon állíthatók elő. A B reakcióvázlat e) lépésének végrehajtása során valamely (VII) általános képletű vegyületet egy P(R10)3 általános képletű foszforvegyülettel reagáltatunk. Különösen előnyös foszforvegyületek a trialkil-foszfitok, amelyek közül is a leginkább előnyös a trietil-foszfit, tripropil-foszfit és a triizopropil-foszfit. Ezt a reagáltatást előnyösen közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. A közömbös oldószer minősége nem lényeges, feltéve, hogy a reakcióra nem hat károsan. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak az alifás és aromás szénhidrogének (példáid a hexán, benzol, toluol vagy xilol), halogénezett szénhidrogének, főleg a halogénezett alifás szénhidrogének (példáid a kloroform, metüén-klorid vagy 1,2-diklór-etán), észterek (például az etil-acetát), éterek (például a tetrahidrofurán vagy dioxán), nitrilek (például az acetonitril) és amidok (például a dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid). Az e) lépés szerinti reagáltatást előnyösen melegítés közben, például 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő számos tényezőtől, többek között a reaktánsok minőségétől és a reakcióhőmérséklettől függ, rendszerint azonban 1-10 óra elegendőnek bizonyul. A reakcióidő eltelte után az oldószert és más anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, egy (VIÍI) általános képletű vegyületet kapva. A reakcióhőmérséklettől és a reakcióidőtől függően a (VIII) általános képletű vegyidet már ciklizálódhat, így egy része vagy teljes mennyisége (V) általános képletű vegyületté alakulhat. így tehát, ha az e) lépés szerinti reagáltatást 80—150 °C-on 10 óra és 5 nap közötti reakcióidővel hajtottuk végre, a (VIII) általános képletű vegyidet elkülönítése nélkül, akkor közvetlenül egy megfelelő (V) általános képletű vegyületet kapunk. Ha viszont a (Vili) általános képletű vegyidet nem szenved gyűrűzáródást, akkor előnyösen melegítjük, például 80 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten 10 óra és 5 nap közötti időn át, az f) lépésben a megfelelő (V) általános képletű vegyületet kapva. Kívánt esetben az így kapott (V) általános képletű vegyületet ugyanúgy kezelhetünk, mint egy, a b) lépésben kapott vegyületet, egy (Va) vagy (I) általános képletű vegyületet kapva. A fenti módszerek bármelyikével előállított termékeket kívánt esetben sóképzésnek vethetjük alá. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek kiváló az antibakteriális hatásuk, ugyanakkor alacsony a renális toxicitásuk és magas a biológiai hozzáférhetőségük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális hatását a szokásos agar-agar hígításos módszerrel vizsgáltuk, és megállapítottuk, hogy erős a hatásuk igen széles körben, különböző patogén baktériumokkal szeriben, beleértve mind a Gram-pozitív baktériumokat (például Staphylococcus aureus és Bacillus subtilis), mind a Gram-negatív baktériumokat (például Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia speciesz, így például Serratia marvescens, Enterobacter species, így például Enterbacter clocae, továbbá Salmonella enteritidis és Morganeila morganii) és így felhasználhatók az ilyen mikroorganizmusok által okozott betegségek kezelésében. Néhány találmány szerinti vegyületnek megvizsgáltuk a hatását különböző mikroorganizmusokkal szemben. A vizsgált vegyületek a 2., 9., 12., 16. és 20. vegyületek korábban azonosított izomerjei. Ezeknek a kísérleti vegyideieknek bizonyos mikroorganizmusokkal szembeni hatását a következő táblázattal szemléltetjük, amely táblázatban a kísérleti vegyületek ßglml dimenzióban megadott minimális gátlási koncentrációját soroljuk fel. A felhasznált izomerek egyébként megegyeznek a kiviteli példákban ismertetett módon előállított izomerekkel. 196.O'7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
