196071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 20. (5R,6S)-6-/l -(R)-hidroxi-etiI/-2-/2-(acetoxi-metiiyi -acetimidoil-pirrolidin -4-il-tiof-2-karbapenem-3- -karbonsav. Ha a következőkben ezeknek a vegyületeknek bármelyikét számra hivatkozással említjük, akkor a felsorolt specifikus izomert értjük a szám alatt. Előnyösek továbbá a fenti vegyületek gyógyásza- Ölag elfogadható sói. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az A reakcióvázlatban bemutatott módon is. Az A reakcióvázlatban R1, R1 R2, R6, R7, R8 és R11 jelentése a korábban megadott. Az egyes lépéseket a következőképpen hajtjuk végre. a) lépés Ennek a lépésnek a során valamely (II) általános képletű 2-oxo-karbapenam-vegyületet valamely R"OH általános képletű szulfonsawal vagy foszforsavval — a képletben R8 jelentése szulfonil- vagy foszforilcsoport — vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával (például halogenidjével vagy anhidridjével) reagáltatunk, egy (III) általános képletű vegyületet kapva. Közelebbről, R8 jelentése előnyösen 1 -6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-, aril-szulfonil-, mindkét alkilrészben 1 -6 szénatomot tartalmazó dialkil-foszforil- vagy mindkét arilrészben 6-10 szénatomot tartalmazó karbociklusos, adott esetben helyettesített arilcsoportot tartalmazó diaril-foszforilcsoport. Az R8 helyettesítő jellegének azonban nincs általános jelentősége a találmány szerinti eljárás megvalósítása szempontjából, hiszen ezt a csoportot eltávolítjuk a további reagáltatások során és így nem jelenik meg a végtermékben. Ha R11 jelentése védett hidroxilcsoport, akkor a védőcsoport jellege nem lényeges és bármely, a béta-laktám antibiotikumok szakterületén ismert védőcsoport hasznosítható. Az ilyen védőcsoportokra példaként az acil-oxi- és a trialkil-szilil-oxi-csoportokat említhetjük. Szulfonsav vagy foszforsav önmagában való használata helyett használhatjuk ezek reakcióképes származékait. Az alkalmas reakcióképes származékok közé tartoznak az anhidridek és a halogenidek, különösen a kloridok és a bromidok. Közelebbről, előnyösnek tartjuk a vízmentes alkánszulfonsavak, vízmentes aril-szulfonsavak, alkánszulfonil-halogenidek, aril-szulfonil-halogenidek, dialkil-foszforil -halogenidek vagy diaril-foszforil-halogenidek használatát. Az előnyös alkánszulfonsavak közé tartozik a metánszulfonsav és az etánszulfonsav. Az előnyös aril-szulfonsavak közé tartozik a benzolszulfonsav és a p-toluolszulfonsav. Ha az alkánszulfonsavakat és az aril-szulfonsavakat önmagukban alkalmazzuk, a leginkább előnyösen vízmentes formában hasznosítjuk őket. Az előnyös alkánszulfonil-halogenidek közé tartozik a metánszulfonil-klorid és az etánszulfonil-klorid. Előnyös aril-szül fonil-halogenid például abenzolszulfonilhalogenid és a p-toluolszulfonil-halogenid. Az előnyös dialkil-foszforil-halogenidek közé tartozik a dimctil-foszforil-klorid és a dietil-foszforil-klorid. Az előnyös diaril-foszforil-halogenidek közé tartozik a difenil-foszforil-klorid és a difenil-foszforil-bromid. Közelebbről, előnyösnek tartjuk a vízmentes p-toluolszulfonsav vagy difenil-foszforil-klorid használatát. A reagál tatást előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre. A bázis minősége nem lényeges, feltéve, hogy nincs káros hatással a reakcióra vagy a reagensekre, különösen a béta-laktána gyűrűre. Az előnyös bázisok közé tartoznak a szerves bázisok, különösen a trietil-amin, diizopropil-etil-amin és a 4-(dimetil-amino)-piridin. A reagáltatást előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre, amelynek minősége sem lényeges, feltéve, hogy nincs káros hatása a reakcióra. A használható oldószerek közé tartoznak halogénezett szénhidrogének, például a metilén-klorid, 1,2-diklór-etán vagy a kloroform, nitrilek, például az acetonitril, és amidok, például a dimetil-formamid vagy a dimetil-acetamid. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban lehet végrehajtani, a reakcióhőmérséklet nem lényeges, előnyösnek tartjuk azonban, ha viszonylag alacsony hőmérsékleten dolgozunk, hogy a mellékreakciók csökkenthetők vagy elkerülhetők legyenek. így tehát előnyösen —20 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a reagensek minőségétől függően változhat, általában azonban rendszerint elegendőnek bizonyul 10 perc és 5 óra közötti idő. b) lépés — Ebben a lépésben az a) lépésben ismertetett módon előállított (III) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű merkaptánvegyülettel reagáltatjuk. A (IV) általános képletű vegv öletekben R6 jelenthet hidrogénatomot, valamely -C(RJ)=NR3 általános képletű csoportot vagy amino-védőcsoportot. Ha R6 jelentése -C(R2)=NR3 általános képletű csoport, akkor a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet előállíthatjuk R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületből, az utóbbit valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatva, a későbbiekben a c) lépés ismertetésénél kifejtett módon. Ha R8 jelentése amino-védőcsoport, a pirrolidin nitrogénatomjának megvédésére alkalmas bármely csoport, például egy aralkoxi-karbonilcsoport lehet. Az a) lépés szerinti reakcióhoz hasonlóan ezt a reagáltatást is előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre. A bázis minősége nem lényeges, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy a reagensekre, különösen a béta-laktámgyűrűre. A használható bázisok közé tartoznak szerves aminok, például a triedl-amin vagy a düzopropil-amin, továbbá szervetlen bázisok, főleg alkálifém-karbonátok, például a nátrium-karbonát vagy a kálium-karbonát. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, de — a mellékreakciók csökkentése vagy elkerülése céljából — előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten dolgozunk. Célszerű —20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozni. A reakcióidő számos tényezőtől, de elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reaktánsok minőségétől függ. Általában 30 perc és 8 óra közötti reakcióidő elégségesnek bizonyul. Ezt a lépést előnyösen a OH) általános képletű vegyüleí mint köztitermék elkülönítése nélkül és így ugyanabban a reakcióközegben hajtjuk végre, mint amelyet az a) lépésnél használtunk. c) lépés Ebben a lépésben, ha R8 jelentése amino-védőcso-196.07 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
