196068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridino-oxazol-tiazol-benzoxazol- és benztiazol-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

N-/2-benztiazolil/-N-metil-8-/4-fenoxi-butil/-8-azabicjklo(3»2 (1 )oktán-3-amin-(E)-2-butén-dikarbonsav-só (1 : l)(op : 158,0°C—(280),, cisz-N-metil-N-(3-metil-l-/3-fenil-2-propenil/4-piperidil)-2 benztiazol-amin-(Z)-2-butén-dikarbonsav-só (1 : l)(op . 173,7°C) (281), cisz-N-(3-metoxi-l-/3-fenil-2-propenil/4-piperidil)-N-metil 2 benztiazol-amin-etén-dikarbonsav-só (1 :1) (op.: 230.2°C)(282),

N-/2-benztiazolil/-N-metil-8-(3-/3-rneti1-fenoxi/-proopil/-8-azabiciklo(3.2.1)oktán-3-amin-etán-dikarbonsav-só (1:1) (op. : 183,3°C (283), N-metil-N-(l-/4-fenoxi-butil/-3-piperidil)-2-benztiazolamin etán dikarbonsav-só (1 : 1) (op.: 152,5°C) (284V

N- I 1 (3-/3 fluor-fenoxi/-propil)-3-piperidil } -N-metil-2-benztiazol-amin-etán-dikarbonsav-só (1 : 1),

(op 164,5°C) (285),

N-metil-N-(l-/3-fenil-2-propenil/-3-piperidil)-2-ben^ tiazol-amin etán-dikarbonsavsó (1 : 1) (op.: 202,8UC) (286),

N-metil-N- j l-(3-/3-metil-fenoxi/-propil)-3-piperidil] - -2-benztiazol amin-e tán-díkarbonsav-só (1 : 1) (op.: 151,3°C)(287),

N- ( 1 (4 /4-metoxi-fenoxi/-butil)-3-piperidil j -N-metil-2-benztiazol-amin-etán-dikarbonsav-só (1:1) (op. 152 3°C) (288),

N- ( l-(4-/4-fluor-fenoxi/-butil)-3-piperidil } -N-metil-2 benztiazol-amin-etán-dikarbonsav-só (1 : 1) (op. 163,2°C) (289),

N- { 1 (3-/4fluor-fenoxi/-l-metil-propil)4-piperídíl j - -N-metil'2-benztiazol-amin. ip.: 115,0°C (290),

N- { l-(4-/3-klór-fenoxi/-butil)-3-píperidiI } -N-metil-2benztiazol-amin-(E)-2-buténdikarbonsav-só (1:1), (op.: 138,6°C) (291),

N-metil-N-(l-/3-fenil-2-propenil/-3-pirrolidinil)-2-benz-tiazol-amin/4 metil-benzolszulfonát/ (1 : 2), op.: 198( 8°C (292), és -cisz4-/2-benztiazolil-amino/-l-/3-fenil-2-propenil/-3- piperidinol, op. 198,3°C, (293),

29. példa

3 rész 14>róm-3-metil-bután, 3,7 rész N-metil-N-/4-piperidil/-2-benztiazol-amin, 4,2 rész kálium-karbonát és 80 rész 2-propanon elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben egy éjszakán át forraljuk. A maradékot (Z)-butén-dikarbonsav-sóvá alakítjuk 2-propan ólban. A sót leszűrjük, szárítjuk, 5 rész (77%-os hozam) N-metil-N-(l-/3-metÍl-butil/- 4 pipe ri dil)-2-benzti azol-amin -(Z)-2-butén-dikarbonsav-sót (111), kapunk, op.. 197,2°C (294),

30. példa

3 rész /3-klór-l-propenil/-benzol, 2,6 rész 2-(N- metil-N-/4-piperidil/-amino)-5-benztiazolol, 3,5 rész N,N-dietil-etán-amin és 90 rész N,N-dimetil-formamid elegyét 24 óra hosszat 60°C hőmérsékleten keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A

reakcióelegyet lehűtjük, vízhez öntjük, majd a kapott terméket metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük, A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk triklór-metán és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluálószerként. A tiszta frakciókat összegyűjtjük majd az eluálószert le desztilláljuk. A maradékot etanolban (E)-2*butén-dikarbonsav-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk 1 rész (20%-os hozam) 2- { -N- metil-N-l-/3 fenil-2-propenil/4-piperidil)-amino-} 5*benztiazol-(E)-2-butén-dikarbonsav-sót (1 : 1)

kapunk op-:228,4°C (295),

31. példa

1,1 rész (50%-os nátrium-hidrid-diszperzió és 45 rész N,N-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben 3(1 rész 3- { 4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)-piperidino} -proiranolt adunk, majd az elegye t 2 óra hosszat 60°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 15°C hőmérsékletre hűtjük, 1 65 rész 4-klór-piridin-hidrogén-kloridot adunk az efegyhez majd a keverést egy éjszakán át 60°C hőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízzel felvesszük, metil-benzoUal extraháljuk. A maradékot vízzel felvesszük, me til -benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. eluálószerként triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert ledesztílláljuk. A maradékot 2,2’oxíbiszpropánból átkristályosítjuk. szárítás után 1,5 rész (38%-os hozam) N-metil-N- { l-(3-/4-pirídíl-oxi/-propil)4-piperidii j -2- -benztiazol amin-monohidrátot kapunk, op.: 96,3UC (296).

32. példa

4.75 rész ciklopentanon, 4,1 rész N-/l-metil-etil/-N-/4-piperidil/-2-penztiazol-amin és 200 rész metanol elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os palládiumos aktívszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük (ehhez Hyflo szűrőt használunk), majd a szürletet bepároljuk . A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz triklór-metán és metanol 98,1 : 1,5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolban (Z)-2-buténdikarbonsav-sóvá alakítjuk. A keletkezett sót leszűrjük, szárítjuk, így 3,9 rész (56,6%-os hozam) N-/1 ciklopentil4-piperidil/-N-/l-metil-etil/-2-benztiazöl-amin-(Z)-2 buténdikarbonsav-sót kapunk (1 : 1) op.; 178/5°C (297).

Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi (Ii) általános képletű vegyületeket;

196 068

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

21