196063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-metoxi-4-(4-amino-benzol-szulfonamid)-1,2,5-tiadiazol új kristályos félhidrátja, és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya a 3-metoxi-4-(4'-amino-benzolszulfonamidoH ,2,5-tiadiazol új, kristályos félhidrátjának előállítási eljárására vonatkozik. A 3-metoxi-4-(4'-amino-benzolszulfonamido)-1 il-5-tiadiazol (Sulfametrol) kifejezetten baktériumellenes tulajdonságokkal rendelkező kemoterápiás szer, amely egyedül vagy 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzilj-pirimidinnel (Trimethoprim) kombinálva, bakteriális kórokozók széles spektrumával szemben tanúsít jó hatékonyságot. A Sulfametrolt és ennek előállítását a DE-B-1175683 és a DE-B-2701632. sz. szabadalmi leírások ismertetik. A Sulfametrol és ennek Trimethoprimmel alkotott kombinációjának terápiás hatékonyságára vonatkozó bakteriológiai vizsgálatokat a szakirodalomban többször publikáltak (v.ö. G. Nabert-Bock és munkatársai, Arzneimittel-Forsch. 27, 1109, 1977 és S. Bleyer és munkatársai, Wiener Med. Wochenzeitschriften 130,448,1980). A Sulfametrol vízmentes alakja az egyedüli kristálymódosulat, ami eddig ismert volt (v.ö. C.H. Koo és munkatársai. Bull. Korean Chem. Soc. 3,9, 1982, C.A. 96, 208771,1982), és amit szilárd és folyékony gyógyszerformák előállítására eddig alkalmaztak. Ez a vízmentes kristálymódosulat azonban a különböző gyógyszerformák előállításánál nem tekinthető maradéktalanul kielégítőnek. így például az orális alkalmazás céljaira szolgáló szuszpenzióknál, amelyek a Sulfametrolt az ismert kristálymódosulatban egyedül vagy Trimethoprimmel kombinálva tartalmazzák, kedvezőtlen tárolási körülmények esetében kristálynövekedés és ennek következtében fokozott szedimentáció észlelhető, ami a tárolóedény alján nehezen reszuszpendálható szilárdanyag-lerakódásokhoz vezet, miáltal ezen készítmény minősége és adagolási pontossága károsodik. A Sulfametrol fizikai instabilitásának oka vizes szuszpenziókban az, hogy a vízmentes Sulfametrol-módosulat kristályszerkezete utólag változik, amenynyiben a készítmények hőterhelésnek vannak kitéve, vagy ha hosszabb ideig tárolják azokat. Ezért nagyjelentőségű, hogy a Sulfametrolt tartalmazó gyógyszerformák számára lehetőleg stabil kristályformát alkalmazzunk. Azt tapasztaltuk, hogy a Sulfametrol új, víztartalmú, kristályos módosulattá alakítható, amely az ismert Sulfametrol-anhidráthoz képest fokozott stabilitásával tűnik ki és amely igen jól alkalmazható tartós gyógyszerkészítmények előállításához. A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás a 3-metoxi-4-(4’-amino-benzolszulfonamido)T ,2,5-tiadiazol (Sulfametrol) új, kristályos félhídrátjának előállítására, amit az jellemez, hogy vízmentes, kristályos Sulfametrolt a jó összekeveréshez és hidratáláshoz legalább elegendő vízmennyiséggel 80 °C alatti hőmérsékleten a megadott kristályvíz-tartalom felvételéig és a teljes kristály-átalakulásig kezelünk, az így kapott Suifametrol-félhidrátkristályokat elkülönítjük és a tapadó víz eltávolítására 20 °C-tól legfeljebb 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. A találmány szerint kapható félhidrát előállításához kiindulási anyagként alkalmazott vízmentes, kristályos Sulfametrolt ismert eljárásokkal — amelyek például az előbbiekben említett szabadalmi le; írásokban szerepelnek — állíthatjuk elő. A kristályvíz felvétele a vízmentes módosulatnak a jó összekeveréshez és a félhidrát képzéséhez legalább elegendő mennyiségű vízzel való kezelésével történik. A kívánt hidratálódást előnyös módon úgy érhetjük el, ho.gy vízmentes, kristályos Sulfametrolt tiszta vízben szuszpendálunk, mimellett a megadott kristályvíz-tartalom felvételéig és a teljes kristály-átaUikulásig gondoskodunk a szilárd részecskéknek a hozzáadott vízmennyiséggel való alapos összekeveréséről, például a szuszpenzió keverése, vagy a reakcióedény rázása, lengetése, forgatása stb. útján. Azon feltétel tekintetében, hogy az alkalmazott vízmennyiség a sztöchiometriai félhidrát képzéséhez, valamint a Sulfametrol alkalmazott mennyiségériek vízzel való alapos összekeveréséhez elegendő legyen, a hidratáláshoz tetszés szerinti mennyiségű víz alkalmazható, mivel a kristályvíz felvétele a félhidrátnak a kr:stályátalakulás közben végbemenő képződésével befejeződött és ezen túlmenően a Sulfametrol-félhidrát tovább nem hidratálódik. Célszerű módon azonban a víz mennyiségét úgy korlátozzuk, hogy a jó összekeverés megvalósítható ugyan, de semmilyen vagy csak csekély oldódási veszteségek keletkezzenek. A hidratálást előnyös módon szobahőmérsékleten hajtjuk végre, de magasabb hőmérsékleten, például 40-60 C-on, vagy alacsonyabb hőmérsékleten, péidáu 5—20 °C on is elvégezhető. A hidratálódáshoz, illetve a kristályátalakuláshoz szükséges időtartam különösen a kiindulási anyag részecskeméretétől, a Sulfametrol alkalmazott mennyiségétől és külső körülményektől — így például a víz mennyiségétől, a hőmérséklettől, a keverés, rázás rendjétől és módjától, a keverési sebességtől, stb. — függ. így az időtartam például néhány óra és több nap közötti lehet. A vízmentes módosulatnak a Sulfametrol félhidrátjává való teljes átalakulása súiyellenőrzéssel, termomikroszkópikasan, spektroszkópos vagy krisztallográfiás módszerekkel állapítható meg. A Sulfametrol-félhidrát hidratálás során keletkező kristályainak átmérője, nagysága és formája különböző módon befolyásolható. Amennyiben a hidratálást szilárd anyagoknak vízben való gyenge agitálása után végezzük, például egy híg folyós szuszpenzió lassú keverésével vagy a reakcióedény esetenkénti rázogatásával, illetve forgatásával és a félhidrát képződött kristályait az elkülönítés előtt még hosszabb időtartamon keresztül, például 24 órán át, vizes közegben tároljuk, úgy kockaalakútól romboéderes alakúig terjedő, körülbelül 20-80 pm átmérőjű kristályokat kapunk. Másrészt,a Sulfametrol-félhidrát lényegesen kisebb kristályait kaphatjuk például úgy, hogy egy sűrűnfolyós szuszpenziót 1—2 napig intenzíven keverünk, például nagyfordulatszámú mágneses keverővei és az üledékként leülepedő kristálymasszát minden további kezelés nélkül azonnal elkülönítjük. A kisebb kristályok képzése olyan esetekben előnyös, amikor bizonyos gyógyszerforma előállításához finom, poralakú anyag szükséges, amely ebben az esetben az egyébként szükséges őrlés nélkül közvetlenül feldolgozható. A Sulfametrol-félhidrát kristályait a víz feleslegétő; szokásos módszerekkel különítjük el, például szűréssel, dekantálással, centrifugé lássál vagy hasonlókkal. A Sulfametrol félhidrátja olyan stabil, hogy az elkülönítés után még meglévő tapadó víz a nedves 196.063 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
