196063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-metoxi-4-(4-amino-benzol-szulfonamid)-1,2,5-tiadiazol új kristályos félhidrátja, és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 kristálymasszának vákuumban való szárításával vagy szárítószekrényben legfeljebb 50 °C-ig végzett többórás temperálásával eltávolítható, anélkül, hogy ezen kezelés révén deszolvatálás menne végbe. Előnyösen azonban úgy járunk el, hogy a félhidrát elkülönített kristályait vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk súlyállandősűgig. A Sulfametrol találmány szerinti előállított kristálymódosulata jellegzetes I R spektrummal rendelkezik (1. ábra), amely a kristályvíz jellemző abszorpciós sávjait mutatja az 0 — H vegyértékrezgések tartományában (3600—3100 cm"’ ) és 1643 cm'1 -nél, ame lyek a vízmentes ki istálymódosulatától egyéb rezgési tartományokban is eltér, így arra lehet következtet ni, hogy a két módosulat molekulái a kristályrácsokban teljesen eltérően rendeződnek el. A víztartalom meghatározása megerősíti a Sulfametrol sztöchiometnás félhidrátjának e jelenlétét, A félhidrát több mintájánál a Karl-Fischer módszer sze rint meghatározott kristályvíz-tartalom 0,507 -0,517 mól víz/mól Sulfametrol tartományban van. A találmány szerint előállított félhidrát termo mikroszkópos vizsgálatánál szokásos felfűtési sebesség esetén körülbelül 80 °C tói kezdődően átalakulási jelenségek és 88 °C-nál olvadékcseppek, amelyek rész ben ismét kristályosodnak, észlelhetők. Amennyiben a termomikroszkópot gyorsabban fűtjük fel, vagy a készítményt 80 és 90 °C között helyezzük a fűtőasztalra, úgy a félhidrát olvadáspontja 88 °C nál világosan felismerhető, Ezután az átalakult, dehidratált kristályok olvadáspontja a Sulfametrol ismert, vízmentes kristálymódosulatnak olvadáspontjával — 147—149 °C —azonos. A félhidrátnak DSC (Differential Scanning Colorimetri) segítségével atmoszférikus nyomáson felvett termogramja (2. ábra) a termomikroszkópos vizsgálatokkal megegyezően mutatja a 80 °C-nál kezdődő dehidratálási reakciót, egy széles endoterm csúcs alakjában, amely a vizsgált félhidrát kristályrácsának átalakulására, a Sulfametrolra és a vízre való disszociá cióra, valamint a szabaddá vált kristályvíz párolgási entalpiájára utal Ezután az átalakult kristályok kö rúlbelül 150 °C-nál adnak éles endoterm csúcsot, ami az olvadási entalpiát jelzi és a vízmentes kristálymódosulat termogramjában egyedüli endoterm csúcsként jelentkezik ugyanazon a helyen. A Sulfametrol-félhidrát röntgendiffraktométeres felvételének abszorpciós sávjait az 1. táblázat szemlélteti (1. példa). A Sulfametrolnak a találmány szerint előállított kristálymódosulata gyógyszerkészítményekben, hőterhelés alatti tárolásnál, a vízmentes kristáíymódosulattal összehasonlítva, nagyobb fizikai stabilitást mutat és ennél fogva különböző gyógyszerkészítmények előállítására jobban alkalmazható. A kockaalakútóí a romboéderesig terjedő krístályfomna ezen túlmenően a Sulfametrol félhidrátnak kiváló gördülékenységi tulajdonságokat kölcsönöz, ami a gyógyszerkészítmények előállításánál igen előnyös. A találmány szerint előállított Sulfametrol-félhidrátot tartalmazó folyékony éi szilárd gyógyszerkészítmények, például szuszpenziókként, emulziókként, tablettákként, drazsékként, drazsémagokként, kúpokként, kemény vagy lágy zselatinkapszulákként stb. lehetnek kiképezve. Különösen előnyösen az orális a alkalmazás céljára szolgáló vizes szuszpenziók tartalmazzák a találmány szerint előállított félhidrátot. Az említett gyógyszerkészítményekben a Subáméiról-félhidrát egyedüli, hatóanyagként alkalmazható vagy egyéb baktériumellenes hatású anyagokkal előnyösen Trimethoprimmel, kombinálható. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatják a Sulfametrol félhidrátot és adott esetben egy vagy több hatóanyagot, önmagában vagy a galénuszi gyógyszerkészítményekben általában alkalmazott segéd- és adalékanyagokkal - így tabletta-kötőanyagokkal, töltőanyagokkal, konzerválószerekkel, a tabletták szétesését elősegítő anyagokkal, gördülékenységet szabályozó szerekkel, lágyítókkal, nedvesítőszerekkel, diszpergálószerekkel, emulgeátorokkal, oldószerekkel, ízesítő anyagokkal és ezekhez hasonlókkal — együtt, oiálís-, parenterális vagy rektális alkalmazásra alkalmazható beadási formává formulázva. A gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon, például a hatóanyagnak a gyógyszerészeti segédanyagokkal való összekeverésével, illetve az ezekbe való bekeverésével, ezekben való szuszpendálásávrl, diszpergálásával, emulgealásávai stb., majd az orális, parenterális vagy rekiális alkalmazásra megfelelő beadási formává való feldolgozásával állítjuk elő. Az adagolás például körülbelül 200-600 mg hatóanyagú egyesdózisban történhet, míg a napi dózis ) örülbelül 0,5-5, előnyösen 1 —3 g lehet. Az alábbi példák kapcsán közelebbről ismertetjük ; találmányunk szerinti megoldást. 1. példa Kristályos Sulfametrol félhidrát előállítása 100 g (0,35 mól) kristályos, vízmentes, 147 — 149 C olvadáspontú 3 metoxi-4-(4'-amino benzolszulfonimido)-1,2,5-tiadiazolt (Sulfametrol), aminek nincs szárítási vesztesége, 500 ml desztillált vízben szuszpendálunk és szobahőmérsékleten 72 órán át lassan keverünk. Ezután a szuszpenziót 4 °C-ra hűtjük, 24 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tároljuk és 3z üledéket szűréssel elkülönítjük. Vákuumban, szobahőmérsékleten végzett 24 órás szárítás után 103,1 g (az elméleti érték 100%-a) kristályos Sulfametrol-félhidrátot kapunk. Az IR-spektrum jellegzetes sávjai, préstest (0,7 mg Sulfametrol-félhidrát 250 mg KBr en, homogénen összekeverve és préselve): 3555, S^O, 3250, 3070 cm’1 (OH-vegyértékrezgések): 3420, 3370, 3340 (váll) cm'1 (aszimmetriás NH-, szimmetriás NH- és Sulfonamid NH-vegyértékrezgések): 1643 cm 1 H20. Termomikroszkópos adatok: 80 °C-tól kezdődően átalakulási jelensége, 88 °C az átalakulatlan kristályok inhomogén olvadása, 147—149 °C az átalakult, dehidratált termék olvadáspontja. Víztartalom (Karl—Fischer szerint: 3,2 g (0,177 mól), ami 0,507 mól víz pro mól Sulfametrolnak felel meg. Habitus: kockától romboéderesig terjedő kristályalakok. Átmérő: körülbelül 20—80 pm. 196.063 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
