196060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-imidazolidin-származékok előállítására
1 2 betikus patkányok Nervus ischiadicus-ában és szemlencséjében, d) a galaktitképződést megelőző vagy inhibitáló hatás mérése akutan galactosaemiás patkányok szemlencséjében, e) a cataractaképződést késleltető és a szemlencse elhomályosodását csökkentő hatás vizsgálata krónikusan galactosaemiás patkányokon, 0 a szorbitfelhalmozódást és a cataractaképződést megelőző hatás vizsgálata izolált patkány-szemlencsén, glükózzal inkubálva, és g) a megemelkedett szorbitszintet csökkentő hatás vizsgálata izolált patkány-szemlencsén, glükózzal inkubálva. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. A proton magmágneses rezonancia (NMR) spektrumokat - hacsak mást nem adunk meg - 60 MHz-en mértük perdeutero-dimetil-szulfoxid (DMSO-d6) oldatban és a csúcsok helyzetét a tetrametil-szilánhoz képest ppm-ben adjuk meg. A csúcsok alakját a következőképpen jelöljük: s - szingulett, d - dublett, t — triplet, q — kvadruplett, m — multiplett, b — széles. 1. példa , , 3 ,4 -Dihidro-7’-fluor-spiro[imidazolidin-4,l (2 H)naftalin]-2,3’,5-trion előállítása A. 4-(m-Fluor-fenil)-4-(2-karboxi-etil)-imidazolidin-2,5-dion előállítása 60 ml vízhez hozzáadunk 1,57 g (8 mmól) 3-(m-fluor-benzoil)-propionsavat (előállítása az Eur.J.Med. Chem., 13, 533 ] 1978/ szerint), 7,7 g (80 mmól) ammónium-karbonátot és 1,04 g (16 mmól) káüum-cianidot, és az elegyet 70 °C-on tartjuk 20 óra hoszszat. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és pH-ját 12 N sósavoldattal 2-re állítjuk. A kapott csapadékot szűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk, 1,8 g (85%) cím szerinti anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 206-208 °C. B. 3 ’ 4 ’-Dihidro-7 ’-fluor-splrojimidazolidin -4- -1 (2 H)-naftilin]-2,4’,5-trion előállítása 10 ml tömény kénsavhoz hozzáadunk 1,06 g (4 mmól) 4-(m-fluor-fenil)-4-(2-karboxi-etil)-imidazolidin-2,5-diont és az elegyet 100 °C hőmérsékleten tartjuk másfél óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdővel lehűtjük és óvatosan jeget adunk hozzá. A kapott csapadékot szűrjük és vízből átkristályosítjuk, így 245 mg (25%) cím szerinti anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 218-220 °C. C. 3’,4’-Dihidro-4-hidroxi-7’-fluor-spiro[imidazolidin-4,1 (2 H)-naftalinj-2;5-dion előállítása 15,5 g (0,625 mól)3 ,4-dihidro-7’-fluor-spiro[imidazolidin-4,1 ’(2’H)-naftalin]-2,4’,5-trion 300 ml metanollal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához 20 perc alatt hozzáadunk 4,8 g (0,012 mól) nátrium-bór-hidridet. Az elegyet 0 °C-on keverjük 1 óra hosszat, majd hozzáadunk 100 ml 10%os sósavoldatot és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A szilárd szuszpenziót szűrjük és szárítjuk, így 7,3 g (47%) cím szerinti terméket kapunk. D. 7-Fluor-spiro[imidazolidin4,l !(2’H)-naftalin]-2,5-dión előállítása 3,2 g (0,013 mól) 3’,4-Dihidro-4’-hídroxl-7’-fluor-spiro]imidazolidin4,l (2 H)-naftalin]-2,5-diont hozzáadunk 75 ml, nyomnyi mennyiségű p-toluol-szulfonsavat tartalmazó toluolhoz és az elegyet viszszafolyatás közben forraljuk 5 óra hosszat. A toluolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterrel trituráljuk és szűrjük, így 2,5 g (87%) cím szerinti terméket kapunk. E 3 ,4 -Dihidro-3’,4’-epoxi-7’-fluor-spiro[imidazolidin-4,1 ’(2H)-naftalin]-2,5-dion előállítása 2,6 _ a (0,11 mól) 7’-fluor-spiro[imidazolidin-4,r(2’H)-naftalin]-2,5-dion és 50 ml kloroform sűrű szuszpenziójához 125 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd 3,0 g (0,014 mól)m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszat, majd hozzáadunk további 1,2 g (0,0055 mól) m-klór-perbenzoesavat. Az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd beleöntjük 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba és az elegyet kétszer 100-100 ml kloroformmal, majd kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 600 mg (22%) cím szerinti terméket kapunk. F. 3’,4-Dihidro-7’-flpor-spiro[imidazolidin-4,l ’(2 H)-naftalidin]-2,3 ,5-trion előállítása 600 mg (0,0024 mól) 3’#4’.Dihidro-3’,4-epoxi-7’-fluor-spiro[imidazolidin4,l (2H)-naftalidin]-2,5- -dion 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0 °C-on nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,6 ml (0,0048 mól) bór-trifluorid-éterátot és a reakcióelegyet 0 °C-on keverjük 1 óra hosszat. Ezután hozzáadunk 50 ml vizet és a terméket háromszor 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és félig szilárdra tömé* nyítjük. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetát és hexán 60:40 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 220 mg (36%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 289—291 °C (bomlik). Elemanalízis a CuHsOjNíF összegképlet alapján: C (%) H (%) N(%) Számított 58,1 3,7 11,3 Talált 57,5 3,6 11,1. Az 1. példa A-F. pontjai szerint eljárva és kiindulási anyagként 3-(m-klór-benzoil)-propionsavat alkalmazva 3’,4’-dihidro-7’-klór-spiro[imidazolidin-4’,l ’(2 H)-naftalin]-2,3 ,5-triont állíthatunk elő. 2 példa 3 ,4-Dihidro-spiro[imidazolidin-4,l (2’H)-naftalinj -2,3’ 5-trión előállítása A. 3 ,4-Dihidro-spiro[imidazolidin-4,l (2’H)-naftalin] 2,4 ,5-trion előállítása 2,48 g (10 mmól) 4-fenil-4-(karboxi-metil)-imidazolidin-2,5-dion (Chemical Abstacts nyilvántartási száma: 30741-72-1) 25 ml tömény kénsavval készített oldatát 90 °C-on tartjuk 1 óra hosszat, majd 120 °C- on tartjuk 45 percig, ezután jégre öntjük. A kapott szilád anyagot szűrjük és szárítjuk, 1,85 g 144—149 °C olvadáspontú anyagot kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítva 1,11 g cím szerinti terméket nyerünk, olvadáspontja 261-263 °C. Elemanalízis a CjjHi0N2O3 összegképlet alapján: C(%) H (%) N (%) Számított 62,6 4,4 12,2 Talíüt 62,3 4,5 12,2. 196.060 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
