196059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-cián-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 19605) dalol áramoltatunk ál. Az (í) általános képletíí piridinckct mólos oldat formájában adagoltuk, amelyből 0,1 ni!-t bolus-ként közvetlenül az aortacsonkba juttattunk. Meghatároztuk a szív összehúzódási erejét (inotrópia), frekvenciáját (kronotrópia) és a szívkoszorúérben az áramlást. A hatóanyagok erős és koncentrációtól függő pozitív inotróp és szívkoszorúér dilatációs hatással rendelkeztek. A pozitív kronotróp hatás lényegesen gyengébb volt. Például az 1.2., 1.6, 1.7 és 1.8 példa^szerinti hatóanyagok 0.1 ml 3 0 x 10 , 2,2 x 10 “, 2,0 x 1 ' , illetve 1,0 x 10‘J mólos oldatának adagolása esetem 30%-kal növelik az inottópiát és 0,1 ml 6,0 x 10*J, 65 x 10'“, 1,1 x 10 , illetve 1,3 x 10'2 mólos oldatának adagolása esetén 100%-kal növelik a szívkoszorúérben az áramlást. A 2.2. 2.3 és 2.4 példa szerinti hatóanyagok 0.1 ml 10~2 mól törzsoldat aortába történő adagolása esetén 51%-kal, 38%kal és 31%-kal növelik az inotrópiát, illetve 59%-kal, 99%-kal. és 88%-kal növelik a szívkoszorúérben az áramlást. 6.2 példa Izolált spontán aktív tengerimalac pitvar A vizsgálatokhoz 400-500 g átlagos testsúlyú hím tengerimalacokat alkalmaztunk. Az izolált, spontán aktív pitvaron keresztül 32°C hőmérsékletű karbogénnal telített tirod-oldatot áramoltatunk át. Az (1) általános képletű piridinek adagolása után 60 perc várakozási idő elteltével mérjük az inotrópia és a frekvencia változását. Az alkalmazott hatóanyagok erős, és a dózistól függő pozitív inotróp hatást mutatnak. Az A.A. Alousi és munkatársai által ismertetett (Circ. Rés. 45, 666 (1979) tirod-oldat alkalmazása esetén például az 1.2. 1.7, 1.27. 3.3, 3.4 3.5. 5.1 és 5.3 példa szerinti vegyületek 5.6 x 10 , 5,4 x L0 , 5,0 x 10' , 5,8 x 10'-\ 9.1 x 10'\ 1,6 x 10, 3,5 x 10° és 5,4 x lO'“1 mól/liter koncentrációban 30%-kal növelik azu inotrópiát. Az 1.27. példa szerinti vegyület 5x10 ' mól/liter koncentrációban 15%-kal csökkenti a frekvenciát. Az 1.8. példa szerinti vegyület 136,9 mmól/liter NaCl, 2,7 mmól/liter KC1, 1,8 mmól/ liter CaCtó, 10 mmól/liter MgCU, 11,9 mmól/liter NaHCCtó,l)4 mmól/liter NaH-,PO^ és 16,5 mmól/ liter glükóz összetételű tirod-oldat alkalmazása esetén 1.2 x 10'4 mól/liter koncentrációban 30%-kal növeli az inotrópiát. 6.3 példa Narkotizált kutya intravénás kezelése A vizsgálatokat klórrelóz/uretán-narkózis alatt lévő Bastard-kutyákon végeztük, amelyeket előzőleg spontán lélegzéssel morfin-hidrokloriddal kezeltünk. A bal kamra nyomását manométerrel és az artériás nyomást szívkatéterrel mértük az A. brachialis-on keresztül. (K. Femmer és társai: Pharmazie 30, 642, /1975/) Az (I) általános képletű piridinek a dózistól függően jelentős mértekben növelték a szív kontrakciós erejét, valamint néhány esetben a perifériás összellenállás szignifikáns csökkenése is megfigyelhető volt. így például a 3.2 5.1 és 5.3 és 5.5 példa szerinti vegyületek 6,1 x 10-6^ 1.4 x 10'6. 2.5 x 10'6, illetve 2,0 x 10'6 mól/kg dózisban 50%-kal növelték a dp/dt kontrakciós paramétert, ilJetve. 2,1 x lO-0, 1,6 1,6 x 10'0, illetve 1.2 x 10 mól/kg koncentrációban 10%-kal 5 csökkentették a diasztólés vérnyomást, amely a perifériás összellenállás csökkenését jelenti. A 2.1 és 4.6 példa szerinti vegyületek 5 mg/kg dózisban 126%-kal, illetve 56%-kal, növelték a dp/dt értékét és a 4.7 és 4.8. példa szerinti vegyületek 10 mg/kg dózisban 72%-kal. illetve 84%-kal növelték a lu dp/dt max értékét. A 2.1, 4.4, 4.6 és 4,8 példa szerinti vegyületek 5 mg/kg dózisban 37%-kal, 22%-kal, 19%-kal, illetve 14%-kal csökkentették a diasztólés vérnyomást. ■j g 6.4 példa Narkotizált törpesertés intravénás kezelése A vizsgálatokhoz 50 g átlagos súlyú 6 db hím törpemalacot (Mini-LEWE) alkalmaztunk. Az állatok mellkasát N^O/C^- (3 : 1) belélegeztetés és izonirelaxáció (d-Tubocurarin) mellett megnyitottuk. A vér- 20 nyomást az aorta aszcendensen keresztül mértük, míg a bal kamra nyomását manométerrel követtük. A bal kamra jeléből differenciáló segítségével megkaptuk a dp/dtm értékét. Az EKC.-ból kardiotachométeren kérésziül regisztráltuk a szívfrekvenciát és oc egyéb jeleket. A szív-idő-térfogat értékét elektro-25 mágneses áramlásmérő segítségével mértük és integrátor segítsége'vel meghatároztuk a szív-ütés-térfogat értékét. Az (I) általános képletű piridinek erős és dózistól függő mértékben növelték a szív összehúzódását (dp/dt ), valamint, csökkentették a totális peri^ fériás osszeilcnállást. így például az 1.2 és 1.7 példa szerinti vegyületek 20 x 10 , illetve 5,5 x lO"' dózisban 50%-kal növelték a dp/dtmax összehúzódási paramétert, illetve 1,1 x 104j és 1,7 x 10'° dózisban 10%-kal csökkentették a diasztólés vérnyomást, 35 amely a szív-idő-térfogat megfigyelt növekedése mellett jelentős adat a totális perifériás ellenállás meghatározásához. 6.5 példa Noradrenalin-antagonizmus in vitro körülmények kö- 40 zott Mintegy 400 g testsúlyű tengerimalac melegvérő fosz.fáttirod-oldattal kezelt ondóvezetékét 60 percen keresztül szerv-fürdőben állni hagyjuk. Ezután az összehúzódásokat noradrenalin-adagolás után izotóniásan regisztráljuk. 1 perccel a szubmaximálisan rea- 45 gáló noradrenalin-koncentráció előtt a szerv-fürdőben adagoljuk az (I) általános képletű piridineket. A hatóanyagok az in vitro noradrenalin kontrakciót koncentrációtól függően gátolták, ami perifériás vazodilatációs hatásra utal. Az 1.2, 1.6, 1.7. és 1.8 péicja ca szerinti vegyületek 222 x 10-5, 1,6 x^LO4, 2,5 x 10 , valamint 1,3 x 10'4 mól/liter EDiU értéket mutatnak. 6.6 példa Inhalációs úton hisztaminnal kiváltott hörgőössze-55 húzódás Ultrahang-gőzölögte tővel elködösített 0,1%-os hisztamin oldat hím tengerimalacoknál (testsúly 300 g) 2-3 percen belül jellemző hörgő összehúzó, dásokat okoz. Ha 60 percen belül az inhalációs hisztamin-adagolás előtt megfelelő dózisú (1) általános 60 képletű piridineket adagolunk orálisan, úgy azáliato-12
