196059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-cián-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 5.9 példa 2- (3-BenzoU-oxí-propil-amino)-3-ciano-5-(pirid4-il)-pirídin Az 5 8 példával analóg módon 1,11 g 3-ciano-2- -(3-hidrox j-propíl -ainino)-5-(pirid-4-il)-píri din t 1 ml benzoilkloriddal ip ml piridinben 10 percen keresztül kevertetiink, Így 1,45 g (az elméleti 92,9%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 152,5-153,5°C. 5.10 példa 2 (3-Benzoil-oxi-propoxi)-3-ciano-5-(pirid4-i])-piridin Az 5.8 példával analóg módon 0,48 g 3-ciano-2- -(3 hidroxbpropoxi)-5-(pirid-4-il)-piridint 1 ml benzoil-kloriddal 5 ml piridinben 10 percen keresztül kevertetünk. így 0,28 g (az elméleti 38,9%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 112-114°C-5.11 példa 3- Ciano-2-(2-/2,4-dimetoxi-benzoil-oxi/-etiI-amino)-5- -(pirid-4 íl)-piridin 0,911 g 2 4-dimetoxi-benzoesav 5 ml piridinben felvett oldatát 0 6 ml SOCli-vel elegyítjük, majd 5 percen keresztül állni hagyjuk és végül 1,2 g 3-ciano 2 (2-hidroxi etil-amino)-5-(pirid-4-il)-piridint adunk hozzá. 1 5 perc elteltével a reakcióelegyet 20 ml vízzel és 1 ml 5N ammóniaoldattal elegyítjük. A kiváló szilárd terméket szűrjük és qtanolból aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. Így 0,87 g (az elméleti 43%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 155-158°C (sárgás elszíneződés). 5.12 példa 3- Ciano-2-(,3 12 4-dinitro-benzoU-oxi/-propü-amino)-5-(pirid-4-iJ)-piridin 1,27 g 3-ciano-2-(3-hidroxi-propil-amino)-5-(pirid-4- il)-piridint 10 ml piridinben 1,2 g 2,4-dinitro-benzoil-kloriddal elegyítünk, a reakcióelegyet 5 percen keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vízzel elegyítjük, szűrjük és vízzel, etanollal és éterrel mossuk. Így 1,45 g (az elméleti 65,7%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 204 -207°C (bomlik). 5.13 példa 3 Ciano-2-(2-nikotinoil-oxi-etil-amino)-5-(pirid4-il)-piridin 3,5 g nikotinsavat 20 ml piridinben 3,3 ml SOCfv vei elegyítünk. Az elegyet 5 percen keresztül 100°C hőmérsékletre melegítjük, majd lehűtjük és 4,8 g 3 ciano-2 (2-hidroxi-etil-amino)-5-(pirid4-il)-piridinne^elegyítjük. A reakcióelegyet 10 percen keresztül 50°C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük és mintegy 50 ml vízzel elegyítjük. A kiváló szilárd terméket szűrjük, vízzel, etanollal és éterrel mossuk, és metíl-glikol/etanol plegyből aktív szén hozzáadásával átkristályosítjuk. így 1,7 g (az elméleti 24,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 174 175°C. 5.14 példa 3-Ciano2-(2-nikotinoil-oxi-propil-amino)-5-(pirid4~-il Vpiridin Az 5 13. példával analóg módon járunk el 0,369 g nikotinsavból, 0 33 ml SOCl^-ből, 2 ml piridinből és 0 509 g 3-ciano-2-(3-hidroxi-propil-amino)-5-(pirid -4-il)-piridinből kiindulva. így 0,155 g (az elméleti 21 6%-a) a cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja. 192-195°C. 5.15 példa 3-Ciano 2-(3-nikotinoiI-oxi-propoxi)-5-(pirid-4-il)-piridin Az 5.13 példával analóg módon járunk el 0,369 g nikotinsavból, 0,33 ml SOC^ből, 2 ml piridinből és 0,481 g 3-ciano-2-(3-hidroxi-propoxi)-5-(pirid4-iI)-piridinből kiindulva. így 0,21 g (az elméleti 29,2%-a) cím szerinti termékei kapunk, amelynek olvadáspontja 160 165°C (bomlik). 5.16 példa 2-(2-/5-Butil-piridin-2-karbonil-oxi/-etil-amino)-3- -ciano-5 /piiid-4-í 1/-piridin 1,79 g fuzársav 10 ml piridinben felvett oldatához lassan, kevertetés közbeu 20 és 0°C közötti hőmérséklelen 1,6 ml SOCr-t adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 1,21 g 3-ciano-2- -(2-hjdroxi-etil-amino)-5-(pirid4 ilj-piridin 15 ml piridinben felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, hűtjük vízben melegítjük szárazra pároljuk, a maradékot IN sósavban oldjuk, aktív szénnel elegyítjük, szűrjük és IN ammóniaoldattal semlegesítve kicsapatjuk. A terméket etanol/víz elegyéből kétszer átkristályosítjuk. így 107 mg (az elméleti 5,3%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja. 165 168°C. 5.1 7 példa 2-(bisz-/2-acetoxi-etil/-amino)-3-ciano-5-/pirid-4-il/-piridin 2,84 g 2-(bisz/2-hidroxi-etiI/-amino)-3-ciano-5-/pirid4-il/-piridint 4 ml ecetsavanhidriddel 20 ml piridinben 1 órán keresztül forralunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, pH = 7-8 értékre állítjuk, állni hagyjuk, szűrjük és etanol/víz elpgyből aktív szén hozzáadásával átkristályosítjuk. így 2,2 g (az elméleti 59.7%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 90 -92°C. 5-18 példa 2-(2 3-Biszacetoxi-propoxi)-3-ciano-5-(pirid-4-il)-piridin 5.44 g 3-ciano-2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(pirid4- -il)-piridint 4 ml ecetsavanhidriddel 40 ml piridinben 0,5 órán keresztül forralunk, majd az 5.17. példával analóg módon feldolgozzuk. így 5.06 g (az elméleti 71,3%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 76-81°C. 6. példa A biológiai hatás vizsgálata 6.1 példa Langendorff-szív vizsgálata in vitro körülmények között A vizsgáig- 4Íoz 300 -500 g átlagos testsúlyt! hím tiagerirnaiacokat alkalmaztunk. Az izolált és szabadon verő szíven keresztül 37°C hőmérsékleten, állandó nyomás mellett karbogénnal telített tirod-ol-196 059 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 II
