196057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,3-dihtt 2-oxidol-1-karboxamid-származékok előállítására
1 2 „Szerves funkcionális csoport előállítások” (Organic Functional Group Preparations), írta Sandler és Karo, I. rész, második kiadás. Academic Press, Inc., New York, N.Y., 1983, 12. fejezet, 364—369. oldal. Egy különösen hasznos móuszer, melyet a 2. képletsor szemléltet, a megfelelő R2-NH2 képletű amint reagált alja foszgénnel. A legtöbb R2-N=C=0 általános képletű izocianát az irodalomból ismeretes. A (11)) általános képletű 2-oxindol-származékokat ismert vagy ismertekkel analóg eljárásokkal állítjuk elő. Nézzünk utána a következőkben: „Ródd szénvegyületek kémiája” (Ródd’s Chemistry of Carbon Compounds), második kiadás, szerkesztő: S. Coffey, IV. kötet, A rész, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973,448-450. oldal, Gassman és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 /1977/, Wright és munkatársai, Journal of the American Chemical Society, 78, 221 /1956/, Beckett és munkatársai, Tetrahedron, 24, 6093 /1968/, 3.882.236. 4.006.161. és 4.260.032. sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírások, Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 /1955/, Protiva és munkatársai, Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 /1979/, McEvoy és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 38 3350 /1973/, Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 /1963/, Wieland és munkatársai, Chemische Berichte, 96, 253 /1963/, továbbá a felsorolt közlemények irodalmi hivatkozásaiban. Az (I) képlet szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatásúak. E hatást egéren igazoltuk a 2-fenil-l,4- benzokinon adagolásával előidézett hasüreg! feszültség gátlásával. A használt módszer Siegmund és munkatársai által leírtakon alapult (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95, 729—731, 1957), amit nagyobb áteresztőképességre módosítottak (lásd a továbbiakra Milne and Twomey, Agents and Actions, 10, 31—37,1980). A kísérletekben Carworth hím egereket használtunk a CF—1 albino törzsből, 18—20 g közötti súlyban. A szer adagolása és a vizsgálat előtti éjszakán az összes egeret koplaltattuk. Az (I) általános képletű vegyületeket olyan oldószerben oldottuk yagy szuszpendáltuk, amely 5% etanolt, 6% Emulphor 620-at (zsírsavak polioxietilén észtereinek elegye) és 90% fiziológiás konyhasó oldatot tartalmazott. Ez az oldószer szolgált kontrollként is. A dózisok a logaritmikus skála szerintiek voltak (pl. ...0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 ... mg/kg). Az adagolás szájon át történt olyan változó koncentrációban, ami 10 ml/kg adagolási térfogatot tett folyamatosan lehetővé. A hatékonyság és a hatáserősség meghatározására Milne és Twomey előbbiekben említett módszerét használtuk. Az egerek a vegyületeket szájon át kapták és egy óra múlva 2-fenil-l,4- -benzokinont (FBK) adtunk be 2 mg/kg adagban, intraperitoneálisan. Ezt követően az egereket egyenként rögtön Lucite kamrákba raktuk és az FBK adagolását követő 5 percen keresztül regisztráltuk a hasi összehúzódások számát. A fájdalomcsillapító hatás mértékét (% MPE) az azonos napon kezelt kontroll állatcsoporthoz képest bekövetkezett hasi összehúzódást gátló hatás alapján számítottuk. Legalább négy ilyen vizsgálat (N=5) adja azokat a dózis-hatás adatokat, amelyek alapján az MPE50 számítható, ami a legjobb becslést képezi azon adag nagyságára, ami a kontroll csoporthoz képest 50%-kal csökkenti a hasi összehúzódásokat. Az (I) általános képlet szerinti vegyületek gyulladáscsökkentő hatást is kifejtenek. E hatást patkányokon bizonyítottuk a szokványos karragenin által előidézett patkányláb ödéma tesztre alapozva (Winter és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Biol. Med,, 111, 544, 1963). 150-190 g közötti súlyú nem érzéstelenített, felnőtt hímnemű albino patkányokat megszámozás és lemérés után jobboldali első bokájukon tintával megjelöltünk. Minden mancsot pontosan a tintával eszközölt jelig higanyba mártottunk. A higany egy olyan üveghengerben volt, amely Statham-féle nyomásátalakítóval volt összekötve. A nyomásátalakító kimenő jelzését egy ellenőrző egységen keresztül mikrovoltmérővel kötöttük össze, A bemártott mancs által kiszorított higany térfogatát leolvastuk. A szer beadagolása után egy órával ödémát váltottunk ki 0,05 ml 1%-os karagenin oldatnak a megjelölt mancs talpszövetébe való befecskendezésével. Ezt követően rögtön meghatároztuk az injekciózott láb térfogatát. Az egyedi gyulladáskeltési érzékenységet a karragenin injekció beadása után 3 órával mért lábtérfogat-növekedés jellemzi. Az (I) általános képlet szerinti vegyületeket fájdalomcsillapító hatásuk alkalmassá teszi arra, hogy akut adagolással az emlősök fájdalmait, például operáció utáni fájdalmat, traumás fájdalmat, csillapítsák. Továbbnienőieg az (I) általános képlet szerinti vegyületek krónikus alkalmazásban arra is jók, hogy emlősökön csökkentsék bizonyos krónikus betegségek, mint a reumás artritiszes gyulladás kapcsán fellépő és az oszteoartritisz és egyéb izom- és csontrendszeri betegségek tüneteit. Amennyiben valamely (I) általános képlet szerinti vegyület fájdalomcsillapító vagy gyulladáscsökkentő szerként kerül felhasználásra a kezelt emlős alanynak akár egyedül, akár - előnyösen — gyógyszerészetileg elfogadható vivő- vagy hígítóanyagokkal képzett gyógyszerformaként, a hagyományos gyógyszeripari gyakorlatnak megfelelően. Valamely vegyületet perorálisan vagy parenterálisan adhatjuk. A parenterális alkalmazás az intravénás, intrapitoneáljs, szubkután és helyi bejuttatás egyaránt felöleli. Valamely gyógyszerkészítményben, amely (I) képlet szerinti vegyületet tartalmazza, a segédanyagok és a hatóanyag súlyának aránya általában 1:4 és 4:1 közötti, előnyösen 1:2 és 2:1 közötti. Minden esetre minden adott esetben a megválasztott arány olyan tényezőktől fog függeni, mint a hatóanyag oldhatósága, a bejuttatni»! szándékozott adagok és az alkalmazás pontos módja. A találmány szerinti (I) képletű vegyületet perorálisan, például tabletták vagy kapszulák, vagy vizes oldat, illetve szuszpenzió formájában lehet alkalmazni. Perorális használatra szánt tabletták esetében a szokványosán használt vivőanyagok közé tartozik a laktóz és a kukoricakeményítő, továbbá csúsztatóanyagok is használatosak, mint például a magnézium-sztearát. Kapszula alakban való perorális használatra hasznos hígítóanyagok a laktóz és a szárított kukoricakeményítő. Amikor vizes oldatban kívánjuk a perorális alkalmazást eszközölni, a hatóanyagot emulgeáló és szuszpendáló szerekkel vegyítjük. Amennyiben kívánatos, bizonyos édesítő és/vagy ízesítő anyagok is hozzáadhatók. Intramuszkuláris, intraperitoneális, 196.057 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
