196057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,3-dihtt 2-oxidol-1-karboxamid-származékok előállítására
1 2 szubkután és intravénás alkalmazásra szokás szerint a hatóanyagok steril oldatait készítik el, s az oldat pH-ját megfelelően beállítják és pufferolják. Intravénás használatra az oldat összkoncentrációját ellenőrizni kell. annak érdekében, hogy a készítmény izotóniás legyen. Amennyiben valamely (I) általános képletű vegyületet emberi alanyokon használnak, a napi dózist általában a gyógyszert előíró orvos állapítja meg. Ezen túlmenőleg az adagolás az egyedi paciens korának, súlyának és reagálásának függvénye, ugyancsak függ a paciens tüneteinek komolyságától és a beadandó vegyület hatáserősségétől. Minden esetre a fájdalom csillapítását célzó akut adagolásban a legtöbb esetben a fájdalomcsillapító választ kiváltó adag szükség szerint (például négytől huszonnégy óráig terjedő időközökben) 0,02 és 0,5 g közötti. Krónikus alkalmazásban a gyulladás és fájdalom csökkentésére (kezelésére) a legtöbb esetben 0,02 és 1,0 g közötti a napi adag, előnyösen 0,05 és 0.5 g közötti, egyetlen vagy osztott adagban. Másrészt bizonyos esetekben e határokon túlit adagolás is szükségessé válhat. A következőkben leírt példák kizárólag a találmány további szemléltetését célozzák. 1. példa N-Fenil-3-acetil-2-oxindol-l-karboxamid 526 mg (3,0 mmól) 3-acetil-2-oxindolból 6 ml toluolban képzett zagyhoz kevertetés közben 393 ing (3,3 mmól) fenil-izocianátot adunk, majd az elegyet 7 órán át visszafolyó hűtővel forraljuk. A reakcióelegyet szobahőfokra hűtjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. Az így nyert szilárd anyagot kb. 20 ml acetonitrilböl átkristályosítva a cím szerinti vegyület 229 mg-ját kapjuk piszkosfehér tűkristályok alakjában. Op.: 171-173 °C. Elemanalízis a C17H14N203 képlet alapján: számított: C: 69,38, H:4,79, N:9,52%, talált: C: 69,31, H: 4,97, N: 9,59%. 2. példa N-terc-Butil-6-klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid 667 mg (2,5 mmól) N-terc-butil-6-klór-2-oxindol-1-karboxamid és 684 mg (5,6 mmól) 4-(N,N-dimetil-amiiio)-piridin 8 ml N,N-dimetiI-formamidos oldatát jég-fürdőben lehűtjük, majd cseppenként 410 mg (2,8 mmól) 2-tenoil-klorid 2 ml N,N-dimetil-formamidos oldatát adjuk hozzá kevertetés közben. A kevertetést kb. 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 60 ml víz és 2,5 ml 3 n sósav oldat elegyéhez öntjük. A nyert elegyet jég-fürdőn lehűtjük, majd a szilárd anyagot szűréssel kinyerjük és kb. 30 ml ecetsavból átkristályosítjuk. Ez a művelet a cím szerinti vegyület 425 mg-ját eredményezi sárga kristályokként. Op.: 160,5—161,5 °C (enyhe bomlás közben). Elemanalízis a ClgHi 7C1N203 képlet alapján: számított: C: 57,36, H: 4,55, N: 7,43%, talált: C; 57,29, H: 4,48, N: 7,38%. 3. példa N-(4-Fluor-fenil)-3-acetil-2-oxindol-l-karboxamid 811 mg (3,0 mmól) N-(4-fluor-fenil)-2-oxindol-l-karboxamidból 4 ml N,N-dimetil-formarnidban képzett zagyhoz kevertetés közben 806 mg (6,6 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint adunk hozzá. A kevertetést pár percen át folytatjuk. A zagyot jég-fürdőn lehűtjük és 2 ml N.N-dimetil-formamidban oldva 337 mg (3,3 mmól) ecetsavanhidridet adunk hozzá. A kevertetést egy órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 60 ml jeges víz és 2,2 ml 3 n sósav oldat elegyébe öntjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel nyerjük ki. Acetonitrilböl átkristályosítva a cím szerinti vegyület 600 mg-ját nyerjük sötét kristályok alakjában. Op.: 181-182 °C. Elemanalízis a C17Hi 3 FN203 képlet alapján: számított: C: 65,38, H: 4,19, N: 8,97%, talált : C: 65,44, H: 4,31, N: 8,97%. 4. példa N-(2,4-Difluor-fenil)-3-(2-furoil)-2--oxindol-2-karboxamid 682 mg (3,0 mmól) 3-(2-fluoril)-2-oxindol 8 ml dimetil-szulfoxidos oldatához kevertetés közben 668 mg (6,6 mmól) trietil-amint, majd ezt követőleg 512 mg (3,3 mmól) 2,4-difluor-fenil-izocianátot adunk hozzá. A kevertetést egy órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 60 ml vízbe öntjük. A nyert elegyet 3 n sósav oldattal megsavanyítjuk és jég-fürdőn hűtjük. A szilárd anyagot kiszűrve és mintegy 35 ml ecetsavból átkristályosítva 925 mg cím szerinti terméket nyerünk sárga kristályok alakjában. Op.: 191 — -192°C. Elemanaiizis a C20H12F2N2O4 képlet alapján: számított:C: 62,83, H: 3,16, N; 7,33%, talált: C: 62,70, H: 3,07, N: 7,26%. 5. példa (2-tienil)-metil Alapvetően az 1. példában (A módszer), a 2. vagy 3. példában (B módszer) vagy a 4. példában (C módszer) leírt módszernél a következő olyan (I) általános képletű vegyületeket állítottuk elő, alioi Y= hidrogénatom: 196.057 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
