196054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-hidroxid oldatot adunk hozzá, a rétegeket választótölcsér segítségével elválasztjuk, a szerves fázist kétszer mossuk vízzel magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk. Így az 5-klór-4-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-metoxi-benzamidot nyeljük, mely 97—99°-on olvad. A hidrokloriddá történő átalakítást úgy végezzük, hogy 3 g 5-klór-4-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-metoxi-benzamidot oldunk 20 ml acetonban, és az oldat pH-ját kongóvörös indikátorral ellenőrizve enyhén savasra állítjuk. Eközben az 5-klór-4-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-metoxi-benzamid-hidroklorid válik ki. Ezt szűrjük és kevés acetonnal utánamossuk. A termék 172— 174°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 6.0 g (0,03 mól) 4-klór-szalicilsav-etiI-észtert keverünk szobahőmérsékleten 5 ml szulfuril-kloriddal, eközben kéndioxid és klórgáz távozik el. 2 óra múlva, majd 4 és fél óra múlva 2-2 ml szulfuril-kloridot adunk a reakcióelegyhez, majd 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a szulfuril-klorid-felesleget vízsugárszivattyús vákuumban eltávolítjuk, így a nyers 4,5-diklór-szalicilsav-etil-észter marad vissza, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. 7,05 g (0,03 mól) 4,5-diklór-szaIicil-etil-észter és 6,2 g (0,045 mól) kálium-karbonátot szuszpendálunk 75 ml acetonban és keverés közben 4,56 g (0,036 mól) dimetil-szulfátot adunk hozzá. Ezután 5 órán át forraljuk. Lehűtés után az oldhatatlan sót szűrjük és a szűrletet vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, kétszer mossuk vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 7,2 g nyers 4,5-diklór-2-metoxi-benzoesav-etil-észtert kapunk, melyet 250 g szilikagélen Flash-kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként petrol-éter-6%-os ecetsav elegyet használunk és 100 ml-es frakciókat fogunk fel. A 12—17 frakciók tartalmazzák a tiszta 4,5-diklór-2-metoxi-benzoesav-etil-észtert, mely 48—50°-on olvad. 2,49 g (0,01 mól) 4,5-diklór-2-metoxi-benzoesav-etil-észtert és 1,0 g (0,11 mól) réz(I)-cianidot 8 ml N-metil-2-pirroIidinban keverés közben 7 órán át melegítünk 220°-on. A reakcióelegyet lehűtés után jeges vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetát lepárlás után 2,1 g sötét színű nyerstermék marad vissza, melyet Flash-kromatografálással tisztítunk 150 g szilikagélen. Eluálószerként 8%-os ecetsavat használunk. A 30—39 frakciók tartalmazzák az 5-klór-4-ciano-2-nietoxi-benzoesav-etil-észtert, mely 94-96°-on olvad. 2,4 g (0,01 mól) 5-klór-4-ciano-2-metoxi-benzoesav-etil-észtert 11 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat, 50 ml etanol és 50 ml víz elegyében 15 órán át hagyunk állni szobahőmérsékleten. Ezután az etanolt forgóbepárlóban eltávolítjuk, a maradék oldathoz 6 ml 2 n sósavoldatot adunk, így az 5-klór-4-ciano-2-metoxi-benzoesav válik ki. Ezt szűrjük, vízzel utánamossuk és exszilikátorban, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A termék 220-222°-on olvad. 2.1 g (0,01 mól) 5-klór-4-ciano-2-metoxi-benzoesavat 20 ml kloroformmal és 4 ml tionil-kloridda! együtt forralunk. Amikor a gázfejlődés megszűnt, a reakcióelegyet forgóbepárlóban bepároljuk. Az így keletkezett nyers 5-klór4-ciano-2-metoxi-benzoesav-kloridot tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 13. példa A 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő a 4-klór-5-ciano-2-ciklopentil-oxi-N-(2-dietil-amino-etil)-benzamidot, mely 161 —163°-on olvad. 2,96 g (0,01 mól) 4-kIór-5-ciano-N-(2-dietiI-amino-etiI)-szalicilsav-amidot, 1,66 g (0,012 mól) kálium-karbonátot és 1,57 g (0,0105 mól) bróm-ciklopentánt reagáltatunk 50 ml acetonban, a 4-klór-5-ciano-2-ciklopropil-metoxi-N-(2-dietil-amino-etil)-benzainidot, mely 152—159°-on olvad. 2,96 g (0,01 mól)4- -klór-5-ciano-N-(2-dictil-amino-etil)-szalicilsav-amidot*, 1,66 g (0,012 mól) kálium-karbonátot és 1,42 g (0,0105 mól) ciklopropil-metil-bromidot reagáltatunk 50 ml acetonban, a 2-alliloxi-4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-a;nino-etil)-benzamidot, mely 145,5—147,5°-on olvad. 2,96 g (0,01 mól) 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amiro-etil)-szaliciísav-amidot, 1,66 g (0,0122 mól) kálium-karbonátot és 6,09 g (0,0105 mól) allil-bromidot reagáltatunk 50 ml acetonban, a 4-klór-5- -ciano-N-(2-diizopropil-amino-etil)-2-metoxi-benzamidot, mely bomlás közben olvad 176°-on. 14. példa 23,7 g 2-(5-klór-4-ciano-2-metoxi-fenil)-oxazolint 8,0 ml dietil-aminnal és 120 ml dioxánnal elegyítünk és nitrogénatomoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd a barnás reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó viszkózus olajat 300 ml acetonban feloldjuk és éteres sósavval — kongóvörös indikátorral ellenőrizve — savasra állítjuk. A rövidesen kivált csapadékot szűrjük és acetonnal mossuk. Ily módon 5-klór-4-ciano-N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi-benzamid hidrokk ridot kapunk, melynek olvadáspontja 172—174 °C. Kitermelés: 24,0 g. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 11,2 g trietil-amínt 21,4 g 5-klór-4-ciano-2-metoxi-bemoesavnak 100 ml dioxánnal* készített oldatában oldjuk. Ezután lehűtjük -10 °C-ra, hozzáadunk 10,9 g klór-hangyasav-etilésztert, harminc percig -10 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 20,5 g 2- -brónetil-ammónium-bromidot és 10,1 g trietil-amint, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 20—25 °C-on 4 órán át keverjük. Ezután 1000 ml vízbe öntjük, 5 n sósavval pH = 5-re megsavanyítjuk és 1000 ml metilén-kloriddal néhányszor kirázzuk. Az oldatokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így előállított 2-(5-klór-4-ciano-2-metoxi-fenil)-oxazolin tisztítás nélkül felhasználható. 15. példa 13,6 g 4-klór-5-ciano-2-metoxi-benzamidot 250 ml tetrahidrofuránban oldunk, 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 2,4 g (48%-os dekánszuszpenzió 5,0 mi-ét) nátrijm-hidridet, majd 1 órán át 5—10 °C-on és 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 13,6 g 2-dietil-amino-etil-kloridnak 100 ml tetrahidrofurán, nal készített oldatához csepegtetjük olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 35 °C legyen. Egy órán át 35 °C-on és három órán át 65 °C-on keveijük a reakcióelegyet, majd a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, hozzáadunk 100 ml vizet és 100- 100 ml dietil-éterrel kétszer kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és besűrítjük addig, míg egy kristályos csapadék kiválása megkezdődik. Ezt követően lassan 10 dC-ra lehűtjük, 196.054 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
