196054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 R, és Rj egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, ahol a kettő össz-szénatomszáma legfeljebb 4—6. A találmány tárgya mindenekelőtt eljárás olyan (I), illetve (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletekben Rí és R2 egymástól függetlenül etil- vagy izopropilcsoportot jelent, A találmány tárgya főként eljárás a példákban említett új vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárás során aj) egy (II) általános képletű vegyületet - melynél Xj jelentése szabad vagy egy oxocsoportot tartalmazó funkcionálisan kialakított karboxilcsoport, R3, R4 és R5 jelentése az (I) képletnél megadott - egy (11a) általános képletű vegyülettel - melynél Rj és R2 jelentése az (I) képletnél megadott — vagy sójával reagáltatunk, vagy a?) egy (II) általános képletű vegyületet — melynél Xi jelentése karbamoilcsoport - vagy egy sóját egy (Ilb) általános képletű vegyülettel - melynél X6 reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent, Rj és R2 jelentése az (I) képletnél megadott — reagáltatunk,vagy a3) egy (II) általános képletű vegyületet - melynél Xi egy f vagy g képletű csoportot jelent, R3, R4 és Rs jelentése az (1) képletnél megadott — egy (11c) általános képletű aminnal -melynél Rj és R2 jelentése az (I) képletnél megadott — vagy sójával reagáltatunk, vagy a4) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, melynél R, jelentése megegyezik R2 jelentésével, R3, R4 és Rs az (I) képletnél megadott, egy (II) általános képletű vegyületet - melynél Xj egy h általános képletű csoport, ahol Y7 hidrogénatom vagy az Rj-gyel azonos jelentésű, R3, R4 és R5 jelentése az (I) képletnél megadott — vagy sóját X6-R2 általános képletű vegyülettel — melynél X6 reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent, R2 jelentése pedig az (I) képletnél megadott — vagy redukáló reakciókörülmények között egy oxo-(l —4 szénatomos alkán)-vegyülettel reagáltatunk, b) egy (III) általános képletű vegyületet, vagy egy ilyen vegyület valamely sóját éterezzük, kívánt esetben valamely találmány szerint előállított sót a szabad (I) általános képletű vegyületté vagy valamely más sóvá és|vagy valamely, találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk. A bázikus csoportokat tartalmazó kündulási anyagok például az előzőekben említett savakkal alkotott savaddiciós sóik alakjában is-előfordulhatnak, míg a savas csoportokat, például karboxilcsoportot vagy fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagok bázisokkal alkothatnak például alkálifém- alkáliföldfém- ammóniumsókat vagy szubsztituált szerves aminokkal aminsókat. Az előzőekben és az ezután következőkben az aj)a4) és b) eljárásváltozatokban ismertetett reakciók során az önmagukban ismert módszerekkel, szokásosan például megfelelő oldó- vagy hígítószerek, vagy ezek elegye jelenlétében vagy anélkül, az eljárási módtól függően, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, például körülbelül -20 °C és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleti tartományban, szükség esetén zárt edényben, nyomás alatt, inertgáz atmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között dolgozunk. Az előzőekben és az ezután következőkben említet! (II) és (III) általános képletű kündulási anyagok, melyeket az (I) általános képletű vegyületek előállításánál használunk fel, részben ismertek, vagy az önmagukban ismert módszerekkel az előzőekben vagy az ezután következőkben leírt eljárásváltozatok szerint állíthatók elő. ai) eljárás A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes, funkcionálisan kialakított karboxil-származékai például a vegyes, továbbá a szimmetrikus anhidridek, aktiv ílt észterek és aktivált amidok. Vegyes anhidridekként például a szervetlen savakkal, vegyes szervetlen savanhidridekkel vagy szervetlen észterekkel alkotott vegyes anhidridek említendők. Ilyenek például a szervetlen savakkal, vegyes szervetlen savanhidridekkel vagy szervetlen észterekkel alkotott vegyes anhidridek említendők. Ilyenek például a karbonsav-halogenidek, például a kloridok, a karbonsav-azidok, a vegyes foszforsav-anlúdridekke\ például egy foszforil-halogeniddel alkotott vegyes anhidridek, vagy a szénsav-félészterekkel alkotott vegyes anhidridek, mint például egy szénsav-(rövidszén- Iáucú)-alkil-félészterrcl alkotott vegyes anhidridek. Ide sorolhatók továbbá a szerves savakkal, például a szubsztituálatlan vagy például halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkán -karbonsavakkal, vagy szerves szulfonsavakkal, például adott esetben például halogénatommal, illetve rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkán- illetve benzol-szulfonsavakkal alkotott vegyes anhidridek. A (II) általános képletű vegyületek aktivált észtereiként például a vinil-észterek vagy az aktivált vinil-észterek, példuál az 1-(rövidszénláncú)-alkoxi-vinil-észterek vagy a 2-[N-(rövidszánláncú)-alkiI-karbamoilj-l-hidroxi-szulfonil-fenil-vinil-észterek, az aril(tio)-észterek, például a szubsztituálatlan vagy például halogénatommal, nitrocsoporttabvagy fenil-hidrazo-csoporttal szubsztituált feniltioészterek, vagy piridini im-észterek, például az I-(röviszénláncú)-aÍkil-2-piridinium-észterek, a cián-metil-észterek, a 2-izokarbam d-észterek, például az 1,3-di-(rövidszénIáncú)-alkil-1,3-di-(cikloalkil)-2-izokarbamid-észterek, vagy az l-jdi-(fenil)-rövidszénláncú)-alkiI]-2-izokarbamid-észte'ek, vagy a szilil-észterek, például a tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-észterek említendők. Ide sorolandók például az N-hidroxi-észterek is, melyek N hidroxi-szukcinimidből, N-hidroxi-ftálimidbő], N-hidroxi-pipcridinből vagy 1,1 ’-(karbonildioxi)-dibenzo-triazolbol [1-benzol-tirazol-észterek keletkeznek] képezhetők. A (II) általános képletű vegyületek aktivált amidjai például az imidazolidok, melyek például l.l’-karbonil-diimidazolból képezhetők, aktivált amidok továbbá a 3,5-diszubsztituált pirazolidok, melyek a hidrazidés egy 1,3-diketon reakciójával állíthatók elő. _ A találmány szerinti reakciót (N-acilezés) szükség esetén valamely, főként bázikus kondenzálószer jelenlétében végezzük. Bázisokként például az alkálifém-hidroxidok, -hidridek, -amidok, alkanolátok, -karbonátok, trifenil-metilidek, -di-(rövidszénláncú)-alkil-amidok, -amino-alkil-amidok vagy -(rövidszénláncú)-szilil-amidok, naftalin-aminok, rövidszénláncú alkil-aminők, bázikus heterociklének, ammónium-hidroxidok, valamint karbociklusos aminok jönnek számítás196.054 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
