196054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ba. Megfelelő bázis például a nátrium-hidroxid, -hidrid, -amid, a kálium-terc-butilát, kálium-karbonát, lítium-trifenil-metüid, -diízo-propil-amid, kálium-3- -(amino-propil)-amid, -bisz-(trimetil-szilil)-amid, a dimetil-amino-naftalin, a di- vagy trietil-amin, piridin, benzil-trimetíl-ammónium-hidroxid, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0] non-5-én (DBN), valamint az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0] -undec-7-én (DBU). Az említett kondenzálószereken kívül ide sorolandók még azok a dehidratálószerek is, melyeket az amid-kötések kialakításánál szokásosan alkalmazunk. Ezeket főként akkor használjuk, ha a (II) általános képletű vegyületben Xj karboxilcsoport. A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes karboxil-származékait, főként a megfelelő aktivált észtereket, illetve amidokat, elsősorban az előzőekben említett jellegű észtereket és amidokat in situ is előállíthatjuk. Megfelelő dehidratálószerek például a karbo-diimidek, például az N,N-diciklo-alkil-karbodiimidek, mint például az N,N -dietil-, az N,N - -diizo-propit- vagy az N,N’-diciklo-hexil-karbodiimid. Az előbbi dehidratáló szereket előnyösen N-hidroxi-szukcinimid vagy adott esetben például halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált 1-hidroxi-benzo-triazol ^vagy N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dikarboxamid, N,N-diimidazol-karboniI, egy megfelelő foszfonilvagy foszfin-vegyület, például dietil-foszfonil-cianid, difenil-foszfonil-azid vagy trifenil-foszfin-diszulfid, egy 1 -(rövidszénláncú)-alkil-2-halogén-piridinium-halogenid, például t-metil-2-klór-piridinium-jodid, egy megfelelő 1,2-dihidro-kinolin, például N-etoxi-karboniI-2-etoxi-l ,2-dihidro-kinolin vagy 1,1’-(karbonil-dioxi)-dibenzo-triazol hozzáadása közben alkalmazzuk. A (II) általános képletű vegyületek funkcionálisan kialakított karboxil-származékait az önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például a karbonsav-halogenideket, főként a karbonsav-kloridokat a foszforil-halogeniddel akotott vegyes anhidrideket, főként a megfelelő klór-származékokat, vagy a szénsav-félészterrel alkotott vegyes anhidrideket, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat például tionil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal, foszforoxi-kloriddal, illetve valamely klór-szénsav-(rövidszénláncú)-alkil-észterrel kezeljük, míg a karbonsav-azidok úgy nyerhetők, hogy a (II) általános képletű karbonsavakat először hidrazinnal, majd salétromsavval reagáltatjuk. A (II) általános képletű vinil-észterekhez úgy jutunk, hogy a megfelelő rövidszénláncú alkil-észtereket például ecetsav-vinil-észterrel reagáltatva átészterezzük, egy l-(rövidszénláncú)-alkoxi-vinil-észtert, főként 1-etoxi-vinil-észtert az etoxi-acetilén-eljárás szerint állíthatunk elő, valamely 2-[N-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil]-l -hídroxi-szulfonil-fenil-vinil-észtert a Woodward-módszerrel megfelelő 1,2-oxazolium-reagens alkalmazásával képezhetünk, egy fenil(tio)-észtert a karbodiimid-módszer szerint a megfelelő karbonsavból és fenolból, illetve tiofenolból állíthatunk elő, az l-(rövidszénláncú)-piridinium-észtereket, főként az 1-metil-2-piridinium-észtereket 2-klór-l -metil-piridinium-jodiddal aminbázis jelenlétében reagáltatva nyerhetjük, az 1,3-di-(rövidszénláncú)-alkil-, illetve 1,3-di-(cikloalkiI)-2-izokarbamid-észterekhez úgy juthatunk, hogy a karbonsavat megfelelő diimiddel a karbodiimid-módszer szerint reagáltatjuk, az l-difenil-(rövidszénláncú)-alkil-2-izokarbamid-észtereket pedig úgy állíthatjuk elő, hogy a karbonsavat megfelelő cián-amiddal (eián-amid-módszer) reagáltatjuk, míg a szilil-észterek például megfelelő klór-szilánnal reagáltatva képezhetők. a2)-a4) eljárás Az X6 reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport jelentése előnyösen egy erős szervetlen savval vagy szerves szulfonsavval észterezett hidroxilcsoport, például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, szulfoniloxicsoport, például hidroxi-szulfoniloxi-csoport, halogén-szulfoniloxi-csoport, például a fluor-szulfoniloxi-csoport, adott esetben például halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkán-szulfoniloxí-esoport, így a metán-szulfoniloxí- vagy a trifluor-me*án-szulfoniloxi-csoport, egy cikloalkán-szulfoniloxi-esoport, például a ciklohexán-szulfoniloxi-csoport, vagy egy adott esetben például rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzol-szulfoniloxi-csoport, például a p-bróm-fenil-szi Ifoniloxí- vagy a p-toluol-szulfoniloxi-csoport. \ fentiekben ismertetett (II) általános képletű kiindulási vegyületeknek valamely (lia), (Ilb), (IIc), illetve X6-R2 általános képletű vegyületekkel valóreagáhatását adott esetben az előbbiekben említett bázi sok egyikének jeleidé té ben és körülbelül 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartó mányban végezzük. Az olyan (II) általános képletű vegyületek N-sz ibsztitucíójdt, melyekben Xt egy f képletű csoportot jelent, végezhetjük az Rt, illetve R2 csoportoknak megfelelő rövidszénláncú alkanolokkal vagy rövidszénláncú alkanonokkal, például formaldehiddel, acctaldehiddel vagy acetonnal. Az a4) reakciót redukáló körülmények között, például hidrogénnel egy hidrogénező katalizátor jelenlétében végezzük, vagy egy más redukálószert, főként hangyasavat alkalmazunk. Hidrogénező katalizátorok, például a mellékcsoport elemek vagy ezek származékai, főként a VIII. mellékcsoport elemei, például a palládium, platina vagy a palládium, illetve platinao>.id. Ezeket a katalizátorokat megfelelő hordozóaryagon, például aktív szénen,alumíniumoxidon vagy szilíciumdioxidon eloszlatott alakban használhatjuk. b) eljárás Az éterezést például egy megfelelő alkilezőszer segítségével végezhetjük. Ilyen jellegű szerekként például az R*3-X6 képletű vegyületek — ahol R'3 egy R3 csoportból levezethető csoport, például 1 -4 szénatomos alkil-, 3—5 szénatomos alkenil-, 3—7 szénatomos cikloalkil-, vagy a (3—7 szénatomos cikloalkil)-(l -4 szénatomos -alkiI)-halogenidek előnyösen, ilyen például a metil-jodid. Szintén megfelelőek a di-(rövids/,énláncú)-alkil-szulfátok, például a dímetíl-szulfát, a diazo-(rövidszénláncú)-alkánok, például a diazometin, a tri-(rövidszén]áncú)-alkil-szu]fonium-, a tri-(rövidszénláncú)-alkil-szelénium-, a tri(rövidszénláncú)alkiloxo-szulfonium- vagy a tri-(rövidszénláncú)-alkii- milinium-hidroxidok, például a trimetil-szulfonium-, a trimetil-szelénium-, a trimetil-oxoszulfonium- vagy a trimetil-anilinium-hidroxid. Az említetteken kívül alkilezőszerekként használhatunk még valamely R3 csoportnak megfelelő alkoholt is például metanolt. Amennyiben az éterezést egy R'3-Xs képletű vegyülettel és egy di-(rövidszénláncú)-alkil-szulfáttal végezzük, főként az előzőekben említett bázisok egyike, például kálium-karbonát jelenlétében, míg diazo-(rö-J 96.054 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
