196054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, (I) általánosképletű - mely képletben R, és R2 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, R3 1-5 szénatomos alkoxicsoport, 3-5 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport, vagy (3—7 szénatomos cikloalkiI)-( 1 —4 szénatomos)-alkoxi-csoport, R4 balogénatom és Rs cianocsoport — benzamidok és sóik előállítására, valamint eljárás az új vegyületeket vagy gyógyászatiig elfogadható sóik valamelyikét hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek sóiként főként savaddiciós sóik, előnyösen gyógyászatilag felhasználható savaddiciós sóik említendők. Ilyenek például erős szervetlen savakkal, például ásványi savakkal, például kénsavval, egy foszforsavval vagy halogénhidrogénsavval, erős szerves karbonsavakkal, például rövidszcnláncú alkánkarbonsavakkal, például az ecetsavval, adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal, például a maion-, malein- vagy fumársavval, vagy a szulfonsavakkal, például rövidszénláncú alkánszuifonsavakkal, vagy az adott esetben szubsztituált benzolszulfonsavakkal, például a metán- vagy p-toluol-szulfonsavval alkotott savaddiciós sók. Ide sorolhatók a gyógyászatilag nem elfogadható sók is, melyek például a szabad, találmány szerint előállított vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak elkülönítésére, illetve tisztítására használhatók. Az 1—4 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szék-buti!-, vagy a tercier-butil-csoport, az 1—5, illetve 1—6 szénatomos csoportok esetében ez a megfelelő pentil-, hexil-csoportokkal egészül ki. Az 1—5 szénatomos alkoxicsoport például a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy a terc-butoxi-csoport. 3—5 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-csoport például az alliloxi-, metil-allil-oxi-, krotonil-oxi- vagy a 3,3-dimetil-alliloxi-csoport. 3—7 szénatomos cikloalkiloxicsoport például a ciklopropil-oxi-, ciklobutil-oxi-, ciklopentil-oxi- vagy a cikloheptil-oxi-csoport. 3—7 szénatomos cikloalkil- 1—4 szénatomos -alkoxi-csoport például a ciklopropil-metoxi-, ciklopropil-etoxi-, ciklobutil-metoxi-, ciklobutil-etoxi-, ciklopentil-metoxi-, ciklopcntil-etoxi- vagy a ciklohexil-pietoxi- vagy a ciklohexil-etoxi-csoport. Halogénatom például egy, legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, például a fluor-, klór- vagy brómatom, továbbá a jódatom. A 3,177.252 sz. és a 3.219.528 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban antiemetikus hatású, hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek. Ezekkel szemben az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik új gyógyászati hatásterülettel rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületeket 1,0 mg/kg maximális dózisig patkányokba adagolva. S. Bischoff és munkatársai, European J. Pharmacology, 68, 305-315 (1980) által leírt kísérleti modellen megállapítottuk, hogy azok az összes releváns agy-struktúrában, mindenekelőtt a striatumban in vivo [3H]-epiperon-megkötést serkentő hatásúak. Ez a hatás alacsony dózisoknál a pre-szinaptikus dopamin (DA)-receptorok blokádját jelent, mely a DA-forgalom fokozódásában nyilvánul meg. Ez a fenti stimulációval összefüggő pozitív viselkedés-változás ugyancsak kimutatható S. File és munkatársai, Pharmacol. Biochem. Behav. 11, 65-69 (1979) szociál-kölcsönhatás vizsgálatával is. Kumulált hatóanyag-koncentráció esetén a post-szinaptikus DA-receptorok blokkolódnak, mely patkányokon l>0 mg/kg maximális dózisnál már kimutatható, a hipofízisen történő in vivo [3 H]-spiperon-kötődés gátlásával, ahol csupán a post-szinaptikus DA-receptorok lokalizálódnak. Ennek következtében a patkányokon ' égzett fenti szociál-kölcsönhatás vizsgálatban a motorikus nyugtalanság elfojtása és az amfetamin által indukált sztereotípiák gátlása figyelhető meg. Különösen előnyös, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmazása során nem lépnek fel extrapiramidáljs mellékhatások. A találmány szerinti vegyületek egyedülállóak, mivel alacsony dózisnál először stimuláló hatásúak, majd növekedett hatóanyagkoncentrációnál gátló hatásúak a pszichére. A fentieknek megfelelően az (I) általános képletű vegyi letek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyszerként, például dipaminergstimuláló antidepresszívumként és terápiás szerként, anti-depresszív és neurcleptikus komponensként, főleg krónikus skizofrénia és depressziós állapotok kezelésére használhatók. Ugyancsak a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány tárgya eljárás főként olyanul) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben Rj és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, 3—5 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 3—7 szénatomos cikloalkoxicsoport, vagy (3—7 szénatomos cikloalkil)-(1—ó szénatomosj-alkoxicsoport, R„ legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, és Rs cianocsoport. A találmány tárgya továbbá eljárás főként olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben R és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, R.j 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R4 legfeljebb 35 atomszámú halogénatom és Ri cianocsoport. A találmány tárgya elsősorban eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe sorolható olyan (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben R3, R;, R3, R4 és Rj az előzőekben megadott jelentésű. A találmány tárgya elsősorban eljárás olyan, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R; és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, R;t metoxi- vagy etoxicsoport, R4 klóratom és Rs cianocsoport. A találmány tárgya elsősorban eljárás olyan (I), illetve (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben 196.054 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
