196052. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás alfa-naftil-propionsavak racém elegyeinek optikai rezolválására
1 2 ml vízben és az oldatot 50 ml hangyasawal elegyítjük. Az N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftiI/-propionil)-1-aszparaginsav hűtés közben kristályosodni kezd. A szuszpenziót kb. 20°C-on megszűrjük és a szilárd anyagot szűrjük vízzel mossuk. Vákuumban történő szárítás után 7,4 g olyan terméket kapunk, melynek kémiai-fizikai jellemzői ugyanazok, mint azé a terméké, melyet a 4. példában leírtunk. A hozam 74%, a kiindulási diasztereomér amid párra számítva. 6. példa d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionsav 30 g (0,071 mól) N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2- -naftil/-propionil)-l-aszparaginsavat — melyet a 4. példa szerint állítunk elő - egy 30 ml vizet, 30 ml jégecetet és 17,6 ml konc. vizes sósavat tartalmazó elegyben szuszpendálunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával hevítjük, keverés közben kb. 24 órán keresztül és azután kb. 20°C-ra hűtjük. A kristályos szilárd anyagot szűrjük, a szűrőn mossuk, először 1 : 1 arányú víz/ecetsav eleggyel, majd utána vízzel és végül vákuumban szárítjuk. 20,7 g tiszta d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionsavat nyerünk, amelynek fajlagos forgatóképessége [<*]2íj78 = *40° (c = 1% kloroformban), a hozam az elméleti érték 94.7%-a. 7. példa N-(d, l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-glutaminsav(d, 1*1,1) 114,3 g (0,349 mól) d, l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftiU-propionsav-kloridot feloldunk 200 ml vízmentes acetonban. Az oldatot lassan, cseppenként erős keverés közben hozzáöntjük, egy olyan oldathoz, mely 51.4 g (0.349 mól) D-(-)-glutaminsavat tartalmaz 200 ml víz és 69,9 ml (0,699 mól) 30%-os tömeg/törneg nátrium-hidroxid vizes oldatának ben. miközben a hőmérsékletet kb. 10°C-on tartjuk, a pH-t pedig kb. 9,5 értéken, 15%-os tömeg/tömeg nátrium-hidroxid vizes oldatának segítségével. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet egy órán keresztül 10°C-on keverjük, utána leszűrjük, és az acetont vákuumban történő lepárlással eltávolítjuk. A vizes oldatot pH = 6,5 értékre beállítjuk, és néhányszor mossuk etil-acetáttal. A vizes oldatban visszamaradó etil-acetát nyomokat vákuumban történő lepárlással eltávolítjuk, utána a vizes oldatot megsavanyítjuk, konstansan 2,0 pH értékig koncentrált vizes sósav adagolásával. A kicsapódott terméket szűrjük, a szűrőn vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 137,5 g terméket nyerünk, melynek fajlagos forgatóképessége [a]jk° = 10,9°C (c = 1% metanolban) és op-ja 160-l61,5°C, 89,9% hozammal, az elméleti értékre számítva. 8. példa N-(d,l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-d-glutamínsav(d, d + 1, d) Lényegében a 7. példában leírt módszer szerint dolgozunk L-(*)-glutaminsavat használva a D-(-)-glutaminsav helyett, a címben adott terméket nyerjük, melynek fajlagos forgatóképessége [aj?)0 = -11,4°C (c = 1% metanolban) és op-ja 160-162c’c. 9. példa N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propioniI)-l-glutaminsav(d, 1) 20 g N-(d, l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propiohil)-l-glutaminsavat 200 ml n-butanolban szuszpendálunk és kb. 80°C-ra való hűtés után 11,5 ml 30%-os tömeg/tömeg vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és a reakcióelegyet 3 órán keresztül melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Miután lassan kb. 20 C-ra hűtjük a reakcióelegyet a kristályosodott szilárd anyagot szűrjük és a szűrőn n-butanollal mossuk Vákuumban való szárítás után 21,6 g N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-glutaminsav dinátriumsót kapunk. 'Ezt a sót 200 ml vízben feloldjuk, az oldatot derítő földön szűrjük, 100°C-ra melegítjük és hangyasavat adunk hozzá 3,0 pH értékig. Miután lassan 0°Ç-ra hűtjük, a kristályos szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 8,2 g tiszta terméket kapunl^ melynek fajlagos forgatóképessége [a]?*0 = *15,2° (c - 1% metanolban) és op-ja 144°C T47°C, a hozam a kiindulási diasztereomer amid párra számítva: 91%. 10. példa N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-glutaminsav(d, 1). 65,52 g (0,20 mól) d, l-2-/5-bróm-6-meto\i-2- -naftil/-propionsav-klorid 100 ml vízmentes acetonnal készített oldatát lassan, cseppenként, erős keverés közben hozzáadjuk olyan oldathoz, mely 29,40 g (0,20 mól) D-(-)-glutaminsavat tartalmaz 100 ml víz és 40 ml (0,40 mól) 30%-os tömeg/tömeg vizes nátrium-hidroxid elegyében, míg a hőmérsékletet kb. 10°C-on tartjuk pH értéket kb, 9,5-re állítjuk be 15%-os tömeg/tömeg v zes nátrium-hidroxid adagolásával. A csepegtetés végén amikor a pH érték 9,5- nél stabilizálódik, az acetont vákuumban kidesztilláljuk. Ezután a vizes oldatot 100 ml vízzel felhígítjuk. pH = 6 5-re állítjuk be koncentrált vizes sósavval, háromszor mossuk etil-acetáttal és végül vákuumban bepároljuk az oldószernyomok eltávolítása céljából. A vizes oldat pH-ját ezután 2,5- értékre állítjuk be koncentrált vizes sósavval és kétszer extraháljuk 200 ml n-butanollal. Az egyesített szerves fázisokat 10%-os vizes nátrium-szulfát-oldattal mossuk és forrás hőmérsékletre hevítjük, hogy a vizet eltávolítsuk, míg a desztilláció hőmérséklete 108 C fölé., emelkedik. Ezután a reakcióelegyet kb. 80 C-ra hűtjük és hozzáadunk még 400 ml n-butanolt és 50 ml 30%-os (w/w) vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet még egy óráig hevítjük forrás hőmérsékleten, ismét eltávolítjuk a vizet, amíg a desztilláció hőmérséklete eléri a 100°C-ot, azután kb. 20 C- ra hűtjük az elegyet, így az N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-glutaminsav nátriumsója kikristályosodik. A kristályokat szűrjük, a szűrőn n-butanolial mossuk és vákuumban szárítjuk, 92,4 g terméket kapunk, 95,8%-os hozammal. A fentiekben kapott só 50 g-ját feloldjuk kb. 90°C-on 200 ml vízben, 200 ml hangyasavat adunk hozzá, és reflux hőmérsékletig hevítjük. Hűtés közben az N-(d-2-/5-brórn-6-mctoxi-2-naftil/-propipnil)-1-glutaminsav kristályosodni kezd és ' 20 C-on 196 052 fi 10 15 20 25 20 35 40 45 50 55 30 5
