196052. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás alfa-naftil-propionsavak racém elegyeinek optikai rezolválására
1 2 típusú berendezéssel határoztuk meg. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat az irodalomban ismert módszerekkel állítottuk elő. A (III) általános képletű, optikailag aktív aminosavak kereskedelmi termékek vagy az irodalomban ismert módszerekkel állítottuk elő azokat. 1. példa N-(d, 1 2-/5-bród-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-1 -aszparaginsav (d, 1 + 1,1) 78,3 g (0,239 mól) d, í-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav-klond 180 ml vízmentes acetonnal készített oldatát lassan, cseppenként, erős keverés közben beleöntjük 31,87 g (0,239 mól) D-(-)-aszparaginsavnak olyan oldatába, amely 180 ml víz és 47,88 ml (0,478 móL) 30%-os nátrium-hidroxid vizes oldatának elegyével készült, ezalatt a hőmérsékletet kb. 10°C-on, és a pH-t 9,5 értéken tartjuk, 15%-os (tömeg/tömeg) vizes nátríum-hidroxid-oldattal. A reakcióelegyet tovább keverjük még egy óráig a esepegtetés befejezése után, ezalatt a hőmérsékletet kb. 20°C-ra emeljük, majd szűrjük és az acetont vákuumban történt bepárlással eltávolítjuk. A vizes oldatot 6,5 pH értékig savanyítjuk koncentrált vizes sósav-oldattal és néhányszor mosuk etil-acetáttal. A vizes oldatban visszamaradó etíl-acetát nyomokokat eltávolítjuk vákuumban való bepárlással és ezt köyetően a vizes oldathoz 150 ml hangyasavat adunk. A csapadékot metíl-butil-ketonnal extraháljuk, az szerves fázist először vízzel, majd 10%-os (tömeg/térő fogat) vizes nátrium-szulfát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, derítő anyagokon keresztül szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 82 g terméket kapunk, melynek fajlagos forgatóképessége: [cv]?j0 = *1,2°C (C = 1% metanolban), a hozam az elméleh értékre számítva 80,7%. 2. példa N-(d,l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-d-aszparaginsav(d, d + 1, d) Lényegében az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, L-(+)-aszparaginsavat használunk a D-(-) aszparaginsav helyett, a címben adott vegyületet nyerjük, melynek fajlagos forgatóképessége fa]2^ =-1,1° (c = 1% metanolban). 3 3. példa N-(d-2-/5-bróm-ó-metoxi-2-naftil)-propioml)l-aszparaginsav(d, 1) 10,6 g (0.025 mól) N-(d, l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-aszparaginsavat feloldunk 100 ml n-butanolban 80°C-ra melegítve és utána hozzáadunk 6,25 ml (0,063 mól) 30%-os (tömeg/tömeg) vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Egy szuszpenziót kapunk, amelyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával hevítünk, majd további 50 ml butanolt adunk az elegyhez és tovább hevítjük reflux hőmérsékletig, a vizet desztillációval eltávolítjuk, míg 117°C-ot elérünk. Az elegyet 20°C-ra hűtjük, és a szilárd csapadékot szűrjük, összegyűjtjük és 50 ml vízben feküdjük. Az oldatot derítőanyagon át szűrjük, kb. 80°C-ra melegítjük és 50 ml hangyasavat adunk hozzá. A termék kb. 40°C-ra hűtve kristályosodik és a szűrőn vízzel mossuk. J,5 g terméket nyerünk, amelynek op-ja 170-172 C és fajlagos forgatóképcsségc [öj^° = -10,3° (c ■= 1% metanolban), a hozam 70,7 % a kiindulási diasztereomer amid párra számítva. 4. példa N-(d,2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propinoil)-l-aszparaginsav(d, 1) 65,5 g (0,20 mól) d, l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionsav-ldorid 100 ml vízmentes acetonnal, készített oldatát lassan, cseppenként, erős keverés közben hozzáöntjük 26,60 g (0,20 mól) D-(-)-aszparaginsavnak olyan oldatába, mely 100 ml víz és 40 ml (0,40 mól) 30%-os (w/w) nátrium-hidroxid vizes oldatának elegyével készült, ezalatt a hőmérsékletet 10°C-on és a r>H-t kb. 9,5 értéken tartjuk 15%-os (ömeg/tömeg) vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával. Az acetont vákuumban kidesztilláljuk a esepegtetés végén mikor a pH-érték, 9,5-nél stabilizálódik Ezután a vizes oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, 6,5 pH-értékre visszük konc. vizes sósavval négyszer mossuk, etil-acetáttal és végül vákuumban bepároljuk az oldószernyomok eltávolítása céljából. A vizes oldatot 2.5 pH-értékig savanyítjuk konc. vizes sósav adagolásával és kétszer extraháljuk 100 ml n-butanollal. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk és forrási-hőmérsékletre melegítjük a víz eltávolítása céljából, amíg a desztilláció hőmérséklete 111°B fölé emelkedik. A reakcióelegyet ezután kb. 80°C-ra hűtjük, és hozzáadunk még 6000 ml n-butanolt és 50 ml 30%-os tömeg/tömeg vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet egy órán keresztül visszafolyatóhűtő alkalmazásával hevítjük, és ezután az N-(d-2-/5-brótnó-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-aszparaginsav dinátriumsója kikristályosodik, amelyet leszűrünk, a szűrén n-butanollal mosunk, és vákuumban szárítunk, így 80,2 g, 85,6%-os hozamot kapunk. A fenti só 61 g-ját feloldjuk 250 ml vízben kb. 90°C-on és 250 ml hangyasavat adunk hozzá. Az N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-aszparaginsav kristályosodni kezd hűtésre és kb. 20°C-on leszűrjük a szűrön mossuk, először hangyasav/víz 1 : 1 arányú elegyével, majd vízzel. Vákuumban való szárítás után 38,3 g tiszta terméket kapunk^ melynek fajlagos forgatóképessége [aj2R = —10,2° (c = 1% metanolban), op.-ja 170—172°(J, a hozam 69,3% az elméleti kitermelésre számítva. Az egész eljárás teljes hozama 59,3%, a kiindulási i, l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionsav-klorid-a számítva. 5. példa N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-aszparaginsav(d. 1) 10 g (0,235 mól) N-(d, l-2-/5-brótn-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-aszparaginsavat 100 ml n-butarolban oldunk 80oC-on melegítve, és ezután hozzáadunk 3,83 g 96%-os kálium-hidroxidot (0,0589 nól), mely 6,2 ml vízben van feloldva. Egy szuszpenziót kapunk, melyet egy órán keresztül melegítünk visszafolyató hűtő alkalmazásával és a vizet desztillációval eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet kb. 20°C-ra hűtjük. a kicsapódott szilárd anyagot szűrjük, a szűrön n-butanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 11.4 g N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propioníl)-l-aszparaginsav dikáliumsót nyerünk, ez 9ó,7%-os hozam. A sót feloldjuk kb. 80 C-on, 50 196 052 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ■i
