196048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196.048 mi vízmentes tclialudroiuránban oldunk és -78 °C j.> 70 °C közötti hőmérsékleten keverés és vízmentes nitrogén átvezetése közben 22,31 ml n-butil-lítium-oldatta] elegyítjük. Az elegyet 60 percen át liűtöfürdó'n keverjük és 5 perc alatt 16,3 ml 1,6-dibróm-hexánt csepegtetünk hozzá, majd 25 pere alatt 30 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamidot adunk hozzá. A hűtőfürdőt 4 óra elteltével eltávolítjuk és az 5d) példában ismertetett eljár ássál analóg módon dolgozzuk fel, azzaz az eltéréssel, hogy az éteres extraktumot telített nálrium-klorid-oldutta! mossuk. A nyersterméket oszlopkromatografálásnak vetjük alá (10:1 arányú n-licxán/cter elegy). 8,23 g cím szerinti ve-): 1,16-2,43 (m, 16H), 3,204,05 (m, 411), 4,104,33 (m, 2H), 4,614,90 (m, IH). , 0 11 -hidroxi-1 -4 -hidroxi-3 -metoxi-fenil)-undeka-1,9-diin í ,71 g, az 5d) példa szerint előállított vegyületet és 0,88 g piridinium-toluol4-szulfonátot 34 ml vízmentes etanolban oldunk és vízmentes nitrogén alatt 3 órán át 55—60 °C-os Jürdőhőmérsékleten keverjük, majd vákuumban 20-25 °C-on fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (3:4 arányú petroléter/etil-acetát elegy). 0,726 g cím szerinti vegyületet kapunk,lassan kristályokká (op.: 71 °C) átalakuló termék alakjában. TH-NMR (CDCIj): 1,16-1,83 (m, 811), 1,91-2,53 (m, 4H), 3,87 (2, 311), 4,204,37 (m, 2H), 6,60-7,01 (m,3H). gyiiletet kapunk. H-NM R (cdci3 6. példa 11 -acetoxi-1 -(4 ’-acetoxi-3 ’-metoxi-fenil)-undeka- 1,9-diin 0,20 g, az 5. példa szerint előállított vegyületet 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,60 ml vízmentes piridinnel és 0,63 ml ecetsavanhidriddel reagáltatunk. 0(273 g cím szerinti vegyületet kapunk. ^-NMR (CDC1.,): 1,20-2,53 (m, 12H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,43- 4,60 (m, 2H), 6,60-7,10 (m, 3H). 7. példa l-(3’,4’-dihidroxi-fenií)-l 1-hidroxi-undeka-l ,9-diin a) 3,4-bisz(tetrahidropiranil-2’-oxi)-benzaldehid 25 g 3,4-dihidroxi-benzaldehid és 125 ml diklór-metán szuszpenzióját katalitikus mennyiségű (0,05 g) p-toluol-szulfonsav-monohidrát jelenlétében, az 5a) példában ismertetett eljárással analóg módon 39,5 nil 3,4-diliidro-2H-piránnal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Oszlopkromatografálás (3:2 arányú petroléter-éter elegy) után 38,42 g cím szerinti vegyületet kapunk, hűtőszekrényben való állás közben megdermedő anyag alakjában. 1II-NMR (CDCI3): 1,33-2,27 (m, 12H), 3,204,23 (m, 4H), 5,23-5,63 (m, 2H), 6,93-7,70 (m, 311), 9,70 (s,lH). „ b) 1,2-bisz(tctrahidropiranil-2 -óxi)4-(2 -klór-vinil)-benzol Az 5b) példában ismertetett eljárással analóg módon 20,0 g (klór-metii)-trifenil-foszfónium-klorid, 6,46 g kálium-tercier butilát és 11,8 g, a 7a) példa szerint előállított termék reagáltatásával, majd oszlopkromatografálással (2:1 arányú petroléter-éter elegy) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 10,56 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. ’H-NMR (CDCI3): 1,40-2,40 (m, 12H), 3,274,27 (m, 4H), 5,20-5,63 (m, 2H), 5,97-7,56 (m, 5H). c) 3,4-bisz(tetralűdropiranil-2 -oxi)-fenil-acetilén Az 5c) példában ismertetett eljárással analóg módon 4,0 g, a 7b) példa szerint előállított klór-viníl-vegyület és 16,24 ml n-butil-lítium-oldat reagáltatásával, majd oszlopkromatografálással (5:1 arányú petroléter-éter elegy) 2,96 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, fokozatosan 58-70 °C olvadáspont-tartományú fehér kristályos masszává dermedő anyag alakjában. 1 H-NMR (CDCI3): 1,37-2,33 (m, 12H), 2,90 (s, 111), 3,334,23 (m, 4H), 5,23-5,56 (m, 2H), 6,83-7,33 (m, 3H). dl l-r3,4-bisz(tetralüdropiranil-2”-oxi)-fenil]-ll-(tetramdrpiranil-2-oxi)-undeka-l,9-diin Az 5d) példában ismertetett eljárással analóg módon 5,0 g, a 7c) példában előállított vegyület, 10,3 ml n-butil-lítium-oldat, 4,63 g I-jód-9-(tetrahidropiranil-2-oxj>non-7-in és 15 ml vízmentes hexametil-foszforsav triamid reakciójával, majd oszlopkromatografálással (7:2 arányú petroléter-éter elegy) 5,14 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. lH-NMR (CDCI3): 1,20-2,55 (m, 30H), 3,274,25 (m, 6H), 4,104,33 (m, 2H),4,704,87 (m, 1H), 5,27-5,50 (m,2H),6,83- -7,27 (m, 3H). e) \ 7d) példában kiindulási anyagként felhasznált l-jód-9-(tetrahidropiranil-2’-oxi)-non-7-int a következőképpen állítjuk elő: 4,20 g l-bróm-9-(tetrahidropiranil-2’-oxi)-non-7-in és 30 ml vízmentes aceton oldatához szobahőmérsékleten 6,23 g nátrium-jodid 30 ml vízmentes acetonnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában egy éjjelen át állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot éter-víz elegyben felveszszük. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4,66 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1 H-NMR (CDCla): 1,20-2,43 (m, 16H), 3,03-3,33 (t, 2H), 3,204,05 (m, 2H), 4,134,33 (m, 2H), 4,674,87 (m,lH). f) 1 -(3’,4’-dihidroxi-fenil)-l 1 -hidroxi-undeka-l ,9- -diin Az 5f) példában ismertetett eljárással analóg módon 5,10 g, a 7d) példa szerint előállított vegyületnek Í00 ml vízmentes etanolban 0,24 g piridinium-toluol- 4szu!fonáttal való reagáltatásával, majd oszlopkromatografálással (1:3 arányú petroléter-éter elegy) és n-hexán és etil-acetát elegyből végzett átkristályosítással fehér,. 81—83 °C-on olvadó kristályok alakjában 1,91 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. H-NMR (CDCI3): 1 (25-2,00 (m, 9H), 2,03-2,60 (m, 4H), 4,204,40 (m, 2H), 6,57-7,00 (m, 3H). 8 példa 55 11 -acetoxi-l-(3’,4’-diacetoxi-fenil)-undeka-l ,9-diin A 7. példában előállított terméket a 4. példában ismertetett módon acetilezzük. A cím szerinti vegyületet kapjuk. 1 H-NMR (CDCI3): 1,20-1,83 (m, 8H), 1,93-2,50 (m, 13H), 4,404,60 (m, 2H), 6,73- 60 -7,20 (m,3H). 10
