196048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

116.048

9. példa

1 a 3’,4 ’-dihidroxi-fenil)-11 -hidroxi-undeka- ! Z,9Z-0,545 g, a 7. példa szerint előállított vegyületet 0,1 ml frissen ’ desztillált kinolint tartalmazó 20 ml vízmentes etanolban oldunk és szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson, 0,136 g palládium/kalcium-karbonát katalizátor jelenlétében 5% palládiumtartalom, ólommal mérgezett Lindlar-katalizátor) hidrogénezzük. Az elméleti hidrogén-mennyiség felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyteljesítményű folyadékkromatográftával (HPLC) tisztítjuk, 60:40 arányú metanol-víz elegy. 0,146 g cím szerinti vegyületet nye: 1,15-1,75 (m, 8H), 1,70-2,53 (m, 4H), 4,07-4,33 (m, 2H), 5,23-6,37 (m,4H), 6,47-6,90 (m,3H).

riink.

‘H-NMR (CDCIj)

malografálásnak (10:1 arányú petroléter-éter elegy) vetjük alá. 2,60 g cím szerinti vegyületet kapunk. 5 'H-NMR (CDCI3): 1,20-1,90 (m, 4H), 2,03-2,53 (m, 4H), 3,234,00 (m,2H), 4,134,30 (m, 2H), 4,654,85 (m, 1H),5,85 (s, 2H), 6,50-6,93 (m, 3H). b) 11 -hidroxi-1 -(3’,4 -metiléndioxi-fenil)-undeka- 1Q -1,9-diin

2,51 g, a 12a) példa szerint előállított vegyületből 70 ml vízmentes etanolban 0,17 g piridinium-toluol- 4-szu!fonát jelenlétében, az 5f) példában ismertetett eljárással analóg módon végzett reagáltatással, majd oszlopkromatografálással (3:2 arányú n-hexán(éter 15 elegy) 45-46 °C-on olvadó kristályok alakjában 1,41 g cím szerimi vegyületet állítunk elő.

!H-NMR (CDCIj): 1,25-1,80 (m, 9H), 2,03-2,53 (m, 4M), 4,074,33 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,50-6,93 (m, 311).

10. példa

A 9. példában ismertetett eljárással analóg módon az 5. példa szerinti vegyületből 11-hidroxi-1-(4-hidroxí-3’-metoxi-feníl)-undeka-lZ,9Z, diént állítunk elő. lH-NMR (CDCIj): 1,10-1,70 (m, 8H), 1,72-2,50 (m, 4H), 3,77 (m, 3H). 3,804,13 (m, 2H), 5,13-6,30 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 6,37-6,73 (m, 3H).

11. példa

l-(3 ,4-dimetoxi-fenil)-11-hidroxi-undeka-1,9-diin,

a) l-(3 ,4’-dímetoxí-fenil)-ll-(tetralüdropíraniI-2’-oxi)-undeka-l ,9-diin

Az 5d) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,75 g (3,4-dimetoxi-fenil-acetilén, 2,88 ml n-butil-lítium-oldat, 1,29 g 1-jód-9-(tetrahjdropiranil-2’-oxi)-non:7-in és 4 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamid elegyét reagáltatjuk, majd oszlopkrcmatografálásnak vetjük alá (2:1 arányú petroléter-éter elegy). 1,17 g cím szerinti vegyületet kapunk.

‘H-NMR (CDCI3): 1,25-1,93 (m, 14H), 2,03-2,53 (m, 4H), 3,304,00 (m, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,134,27 (m, 2H), 4,674,87 (m, 1H), 6,57-7,00 (m, 3H).

b) l-(3’,4-dime'toxi-fenil)-l 1-hidroxi-undeka-l ,9--diin

Az 5f) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk 1,15 g, a Ha) példa szerint előállított vegyületet 30 ml vízmentes etanolban 0,075 g piridinium-toluol4-szulfonáttal. Oszlopkromatografálás és 1:1 arányú n-hexán-éter elegyből végzett eluálás után fehér, 39—41 -on olvadó kristályok alakjában 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk.

‘H-NMR (CDCIj): 1,25-1,85 (m, 9H), 2,05-2,55 (m, 4H), 3,83 (s, 6H), 4,074,33 (m, 2H), 6,57-7,00 (m, 3H).

12. példa

11 -hidroxi-1-(3’,4’-metiléndioxi-fenil)-undeka-l ,9- -diin

a) J-(3,4’-metildndioxi-fenil)-l l-(tetrahidropiranil-2-oxi)-undeka-l ,9-diin

Az 5d) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,61 g 3,4-dimetiléndioxi-fenil-acetilén, 6,9 ml n-biitil-Iítium-oldat, 3,08 g 1-jód-9-(tetrahidropiranil-2 -oxí)-n ii-7-in és 10 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamid elegyét reagáltatjuk, majd oszlopkro-20

25

30

35

40

45

50

55

60

13. példa

l-(3 -4-dihidroxi-fenil)-11-hidroxi-11 metil-dodeka-i ,9-diin

a) 1 -bróm-9-metil-9-(tetrahidroipiranil-2-oxi)-dec-7-in

5,05 g 3-metil-3-(tetrahidropiraníl-2-oxi)-but-l-in, 18,8 ml n-butil-lítium-o)dat, 13,9 ml 1,6-dibróm-hexán és 10 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamid elegyét az 5e) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk (VRK: 20:1 arányú petroléter-éter elegy). A hűtőfürdőt 6 óra múlva eltávolítjuk. Mihelyt a reackióelegy a 0 °C-os hőmérsékletet elérte, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet az 5ej példa szerint feldolgozzuk. Oszlopkromatografálás (20:1 arányú petroléter-éter elegy) után .6,08 g cím szerinti vegyületet kapunk.

‘H-NMR (CDCIj): 1,20-2,37 (m, 22H), 3,23413 (m, 4M), 4,90-5,10 (m,JH).

b) l-[3,4’-bisz(tetrahidropiranil-2”-oxi)-fenil]-l 1- -metil-(tetrahidropiranil-2 -oxi)-dodeka-l ,9-diin

1,51 g 3,4-bísz(tetrahidropiranii-2’-oxi)-fenil-acetilén, 3,13 ml n-butil-lítium-oldat, 1,33 g, 13a) példa szerinti vegyület és 4,5 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamid elegyét az 5d) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Oszlopkromatografálás után (5:1 arányú petroléter-éter elegy) 1,81 g cím szerinti vegyületet kapunk.

41-NMR (CDCIj): 1,25-2,50 (m, 36H), 3,274,17 (m, 6H), 4,90-5,10 (m, IH),5,23- -5,43 (m, 2H), 6,87-7,13 (m, 3H).

c) l-(3 ,4’-dihidroxi-fenil)-l 1 -hidroxi-11-metil-dodeka-1,9-diin

1,75 g, a 13b) példa szerint előállított terméket 30 ml vízmentes etanolban 0,08 g pirjdinium-toluol4- -szulfonát jelenlétében az 5f) példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. Oszlopkromatografálás (1:3 arányú petroléter-éter elegy) és n-hexán/etil-acetát elegyből végzett átkristályosítás után 71-73 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában 0,69 g dm szerinti vegyületet kapunk.

1 H-NMR (CDCIj): 1,25-1,73 (m, I4H), 1,97-2,50(in, 5H), 5,40 (s, 1H), 5,90 (s. 1H), 6,60-6,90 (m,3H).

14. példa

l-(3 ,4 -dihidroxi-fenil)-1 l-hidroxi-hexadeka-1,9- diin

/1