196048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

I‘>6.048

hoz 3,24 ml vizes h'tium-hidroxid-oldatot adunk (1 inól/1) (VRK: 3:6:0,1 arányú petroléter-éter-jégecet elegy ). A teakcióelegyet 20 óra elteltével vákuumban bepái oljuk, a maradékot 3 ml vízzel hígítjuk és jegesvizes hűtés közben sósavval pH 3 értékre savanyítjuk. Az clegyet éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,172 g cím szerinti vegyületet kapunk.

H-NMR (CDCI3): 1,07-1,93 (m, 8H), 2,00-2,70 (m, 4H), 3,974,30 (m, 2H), 6,63-7,93 (m,3H).

3. példa

l-(3 -karbamoil4-’-hidroxi-fenil)-l 1-hidroxi-undeka-1,9-diin

0,180 g, az 1. példa szerint előállított észtert 5 ml metanolos ammónia-oldatban (11% NH3) oldunk (VRK: 3:6.0,1 arányú petroléter/éter/jégecet elegy). A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálásnak vetjük alá (3:6:0,1 arányú petroléter-éter-jégecet elegy). Fehér kristályok alakjában 0,132 g cím szerinti vegyületet kapunk.

‘H-NMR (CDCI3): 1,07-1,97 (m, 8H), 2,01-2,67 (m, 4H), 3,904,23 (m, 2H), 6,56-7,77 (m, 3H).

4. példa

l-(4’-acetoxi-3-metoxikarbonil-fenil)-l 1-acetoxi-undeka-1,9-diin

0,10 g, az 1. példa szerint előállított észtert 1 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 0,255 ml vízmentes piridinben oldunk és jegesvizes hűtés közben 0,268 ml ecetsavandhidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 20 óra elteltével vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálásnak vetjük alá (3:2 arányú petroléter/etil-acetát elegy). 0,120 g cím szerinti

: 1,20-1,93 (m, 8H), 1,97-2,70 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,474,73 (m, 2H), 6,80-8,03 (m,3H).

vegyületet kapunk ‘H-NMR (CDCI3)

5. példa

11 -hidroxi-1 -(4 -hidroxi-3’ metoxi-fenil)-indeka-1,9-diin

a) 3-metoxi4-(tetrahidropiranil-2 -oxi)-benzaldehid

20 g vanilin és 14,28 ml 3,4-dihidro-2H-pirán 320 ml diklór-metánnal képezett oldatához keverés közben *2 °C-on három részletben 0,20 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk. A reakcióelegyhez 60 perc múlva 3 g vízmentes kálium-karbonátot adunk. Az elegyet további 30 percen keresztül jegesvizes fürdőn keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá. A diklór-metános fázist telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás úton 2:1 arányú petrolétcr-éter eleggyel tisztítjuk. Olaj alakjában 22,26 g cím szerinti vegyületet kapunk, az olajos lennék liütőszekrényben fokozatosan' fehér kristályokká dermed (43 °C).

1 H-NMR (CI)Clj): 1,33-2,27 (m, 6H), 3,274,10 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,30-5,56 (m,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

1H), 7,02-7,43 (m, 3H), 9,70 (s, 1H).

b^ 4-(2 -klór-vinil)-2-metoxi-l-(tetrahidro-piranil-2-oxi)-benzol

20 g (klór-metil)-trifenil-foszfónium-klorid 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójá-hoz keverés és száraz nitrogén bevezetése közben 20 °C-on részletekben 6,48 g kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyhez 30 perces keverés után, 15 perc alatt, 9,01 g, az 5a) példa szerint előállított termék 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük, majd további 30 perc múlva etil-acetáttal hígítjuk. Ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal egy-egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (2:1 arányúpetroléter-éter elegy). 8,22 g cím szerinti vegyületet kapunk.

‘H-NMR (CDCI3): 1,33-2,30 (ni, 6H), 3,304,27 (m, 2H), 3,87-3,90 (s, s 3H), 5,20- 5,56 (m, IH), 5.95-7,43 (m, 5H).

c) 3-metoxi 4-(tetrahidropiraníl-2’-oxÍ)-fenil-acetilén

5,47 g az 5b) példa szerint előállított terméket 28 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és 0 °C-on •27,8 ml n-butil-lítium-oldaltal cseppenként elegyítünk. Az elegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és éterrel e.xtraháljuk. Az cteres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálásnak vetjük alá (2:1 arányú pteroléter-éter elegy). A cím szerinti vegyületet kapjuk.

‘H-NMR (CDCI3): 1,40-2,20 (m, 6H), 2.95 (s, 1H), 3,374,16 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,20-5,50 (m, 1H), 6,80-7,10 (m, 3H).

d) l-[3 -metoxi-4 -(tetrahidropiranil-2 oxi)-fenil]-1 l-(tetrahidropiranil-2 -oxi)-undeka-l,9-diin

1,31 g, az 5c) példa szerint előállított vegyületet

9,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és -78 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten keverés és vízmentes nitrogén átvezetése közben 3,51 ml n-butil-lítium-oldattal elegyítjük. Az elegyet további 60 percen át hűtőfürdőn keverjük, majd 1,72 g 1 -bróm-9- -(tetrahidropiranil-2-oxi)-non-7-in 5,3 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hűtőfürdőn kb. 4 óra elteltével eltávolítjuk. Mihelyt a reakcióelegy hőmérséklete a 0 °C-ot eléri, telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített ammónium-klorid-oldattal kétszer és vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (2:1 arányú petroléter-éter elegy). 1,72 g cím szerinti vegyületet kapunk.

TH-NMR (CDCIj): 1,07-2,07 (m, 20H), 2,10-2,60 (m.

4H), 3,274,07 (m, 4H), 3,86 (s. 3H), 4,134,37 (m, 211), 4,674,91 (m, 1H), 5,33-5,51 (m, 1H),6,67- -7,07 (m,3H).

e) Az 5d) példában kiindulási anyagként felhasznált l-bróm-9-(tetrahidropiranil-2 -oxi)-non-7-int a következőképpen állítjuk elő:

5,0 g 3-(tetrahi,dro-piranil-2-oxi) prop-i-int 70