196048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 terméket tufenil-fos/finna! reagáltatjuk (pl. acelonnitiilben 1 2—24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk). IV. Az R,y helyén brómatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (111) általános képletű vegyületet az I. eljárásnál ismertetett körülmények között 1,7-dibróm-heptánna! reagáltatunk, majd a kapott (XXVII) általános képletű vegyületet trifenil-foszfinnal reagáltatjuk (pl^cetonitrilben melegítjük). V. Az A helyén -C=C- csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy előbb egy (III) általános képletű vegyületet -amelyben R17 tetraliidropiran-2-íl-csoporttóÍ eltérő jelentésű - egy (XXV) általános képletű vegyülettel az I. eljárásnál ismertetett körülmények között reagáltatunk, majd a teatraliidropiran-2-il-csoportot lehasítjuk , végül a kapott (XVIII) általános képletű alkoholt oxidációval (pl. piridinium-dikromáttal dimetil-formamidban vagy diklór-metánban) (XIV) általános képletű vegyületté oxidáljuk. VI. Az A helyén -C=€- csoportot és R2(j helyén hidrogénatomot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületeket egy (XXIX) általános képletű vegyület és (XIX) általános képletű vegyület vízmentes éterekben (pl. tetrahidrofuránban) kb. -80 °C éskb. +65 °C közötti hőmérsékleten végzett reakciójával állíthatjuk elő. VII. A (XVIII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (Vili) általános képletű aldehidet előbb (klór-metilén)-trifeníJ-foszforánnal reagáltatunk, majd a kapott termékből az I. eljárással analóg módon sósavat hasítunk le, végül a kapott (XXIII) általános képletű vegyületet butil-lítiummal, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy pl. etil-magnézium-bromiddal vagy -jodiddal reagáltatjuk. A (XXIII) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből lítium-acetilid/etilén-diamin komplex-szel, dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban, kb. 5—25 °C-on történő reagáltatással állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyüietek készítésénél felhasznált kiindulási anyagok további előállítási eljárásai a technika állása alapján a szakember számára nyilvánvalóak. A kiindulási anyagok egy része továbbá az irodalomból ismert és kereskedelmi forgalomban beszerezhető. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk. A példákban nem törekedtünk maximális kitermelés elérésére. Az összes hőmérséklet korrigálatlan érték. A termékeket olaj alakjában kapjuk-feltéve, hogy mást nem közlünk. Az i H-NMR-spektrumokat 60 MHz mellett vettük fel. A spektroszkópiai rezonanciaadatok kémiai eltolódását ppm-ben mértük. A példákban alkalmazott n-butil-lítium-oldat — n-hexánban oldva — 1,6 mól/liter n-butil-lítiumot tartalmaz. E helyett természetesen más koncentrációjú és n-hexántól eltérő oldószerekkel képezett oldatokat is alkalmazhatunk. A példákban szereplő éter kifejezésen dietihétert, míg a petroléter kifejezésen 50-70 °C forráspontú petrolétert értünk, feltéve, hogy mást nem közlünk. A kromatografálásnál, illetve oszlopkromatografálásnál stacionér fázisként Kieselgel 60-t (0,040-0,063 mm, gyártó cég: Macherey-Nagel) alkalmaztunk, feltéve, hogy mást nem közlünk. A nagyteljesítőképességű folyadékkromatografálásnál (HPLC) stacionér fázisként a Macherey-Nagel cég által Nucleosil C 18 (10 pm) jelzéssel forgalombahozott kovasavgélt alkalmaztuk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan az E. Merck (Darmstadt) cég Kiselge] 60 F 254 HPLTC készlemezei segítségéve! követtük nyomon. A felhasznált futtatószert a példákban (VRK:...) jelzéssel adtuk meg. A kromatográfiás kísérleteknél használt futtatószerek keverési aránya minden esetben térfogat/térfogat részben értendő. A példákban kapott enantiomer-elegyeket nem választottuk szét, kivéve ha ezt külön megemlítettük. A közölt adatok ilyen esetekben az enantiomer-keverékekre vonatkoznak. 1. példa 1 j4-hidroxi-3’-metoxikarbonil-fenil)-l 1-hidroxi-undeka-1,9-diin a) Undeka-1,9-diín-l 1-01 13,42 deka-1,9-diin és 300 ml vízmentes tetrahidrofuián oldatát 40 °C-on keverés és vízmentes nitrogén bevezetése közben egy óra alatt 59,4 ml n-butil-lítium-oldattal cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd a hőmérsékletet 0 °C- ra hagyjuk emelkedni, 6,0 g paraformaldehidet adunk hozzá és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk (VRK: 3:2 arányú petroléter-éter elegy). A reakció befejeződése után az elegyet telített ammőnium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk, éterrel többször extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfát feleit szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással és 3:2 arányú petroléter-éter eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 8,27 g cím szerinti vegyületet kapunk, hűtőszekrényben fokozatosan megdermedő folyadék alakjában. • ‘H-VMR (CDCIj): 1,27-1,80 (m, 9H), 1,85-2,00 (t, 1H), 2,00-2,40 (m,4H), 4,104,30 ((. 2H). b) 1 -(4 -hidroxí-3 -metoxikarbonil-fenil)-l I -hidr-oxi-undeka-1,9-diin i ,1 5 g, az 1 a) példa szerint előállított vegyületet és 1,95 g 5-jód-szalicilsav-metil-észtert 8 ml, kálium-hidroxifdal desztillált trietil-aminban oldunk és keverés közben 0,066 g réz(I)jodidot és 0,146 g bisz(trjfenil-fo;.zfin)-palIádium(ll)-kloridot adunk hozzá (VRK. 1:1 arányú petroléter-éter elegy). A reakció befejeződése után a reakcióelegyet éténél hígítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, 3:2 arányú n-hexán/etil-acetát elegy. Hűtőszekrényben lassan fehér kristályokká dermedő olaj alakjában 1,54 g cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR (CDCI3): 1,30-1,93 (m, 8H), 2,05-2,60 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,064,33 (m, 2H), 6,67-7,93 (m, 3H). 2. példa 1 -(3 -karboxi4’-hidroxi-fenil)-l 1 -hidroxi-undeka-1,9-diin 0,20 g, az 1 .példa szerint előállított vegyület 2 ml metanollal és 2 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatá-196.048 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
