196048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 vagy 3, előnyösen 0 - vízmentes bázissal — előnyösen nátrium-hidriddel vagy n-butil-lítiummal - inert oldószerben (pl. tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, n-hexánban vagy toluolban) kezelünk, majd kb. -10 °C és kb. +3S °C közötti hőmérsékleten — előnyösen 0-10 °C-on — valamely (VIII) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk (ahol B, RI4, R1S és RI6 a fenti jelentésű), vagy 2) valamely (XXIII) általános képletű vegyületet kb. +80 aC-náI magasabb forráspontú tercier amin (előnyösen két vagy három szénatomos alkjlcsoportokat tartalmazó- trialkil-amin) jelenlétében, a b) eljárással a (XV) és (XVI) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán ismertetett körülmények között (XXIV) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk. Az ily módon kapott (XXI) általános képletű vegyületből redukcióval vagy valamely R'2-Me általános képletű vegyűlettel — ahol Me jelentése a fent megadott és R'2 jelentése a hidrogénatom kivételével R2 jelentésével- azonos — való reagáltatással, majd az Ri4, Ris ésR16 helyén levő védőcsoportok lehasításával és adott esetben — amennyiben olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben az R3 és R4, illetve Rs és R6 csoportok közül legalább az egyik acetil- vagy propionilcsoportot képvisel, illetve tartalmaz - acilezéssel a megfelelő (I) általános képletű vegy öleteket állítjuk elő — ahol Rj és adott esetben R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Az acetil- vagy propionilcsoport bevitelét az Ri4, R)5 és RItf helyén levő védőcsoportok lehasítása előtt vagy után végezhetjük el. A (XXI) általános képletű vegyületek redukcióját fém-bór-hidridekkel (pl. cink-bór-hidriddel vagy — előnyösen — nátrium-bór-hidriddel), előnyösen cérium(lIl)k)orid jelenlétében, metanolban, etanolban vagy dimetoxi-etánban, víz hozzáadása mellett, kb. -20 °C és kb. +30 °C közötti hőmérsékleten — előnyösen kb. +20 °C-on - hajtjuk végre. Az a), b), c) és d) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben A és/vagy B helyén levő hármaskötéseket kettőskötésekké hidrogénezhetjük. A redukciót általában katalitikus hidrogénezéssel normál nyomáson, szobahőmérsékleten, előnyösen palládium-katalizátor (különösen előnyösen Lindlar-katalizátor, pl. ólommal mérgezett, kalcium-karbonátra felvitt palládium) jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként önmagában ismert módon pl. n-hexánt, metanolt, etanolt, etil-acetátot, benzolt, toluolt, diizopropil-étert alkalmazhatunk, célszerűen 0,1-2% kinolin illetve piridin vagy tiszta piridin jelenlétében. Az Rs helyén -COOR10 — ahol Rjq jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport - tartalmazó (I) általános képletű észtereket önmagában ismert módon pl. szabad savakká alakíthatjuk. Az elszappanosítás után a kapott karbonsavat gyógyászatilag alkalmas bázissal (pl. híg nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) történő semlegesítéssel sóvá alakíthatjuk. Az (I) általános képletű észtert továbbá vizes nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid-oldattal, célszerűen szobahőmérsékleten, vízzel elegyedő szerves oldószer (pl. metanol, etanol vagy tetrahidrofurán) jelenlétében is elszappanosíthatjuk. Az (I) általános képletű észtereket továbbá (XXX) általános képletű aminokkal - a képletben Rn és Rj2 jelentése a fent megadott - való reagáltatással a megfelelő amidokká alakíthatjuk. Ezeket a származékokat továbbá a megfelelő, Rs helyén karboxilcsc portot tartalmazó (1) általános képletű szabad kai bonsavakból is előállíthatjuk, vízlehasítószer (pl. dj ciklohexil-karbodiimid, dimetil-formamíd/tionil-klc rid stb.) segítségével vagy reakcióképes funkcionálj karbonsav-származékon (pl. vegyes anhidriden, savba logeniden stb.) keresztül. Az R5 csoport átalakítására szolgáló más tnódsze rek a szakember által jólismertek és kézenfekvők. lg) pl. a szabad karboxilcsoportot (különösen ha R3 éi R4 hidrogénatomból eltérő jelentésű és R6 nen hidroxilcsoportot jelent) diazometánnal vagy diazo etánnal történő kezeléssel könnyen karboxi-metil- il letve karboxi-etil-csoporttá alakíthatjuk. A találmányunk szerinti szintézisnél célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazhatunk, amelyekben az adott esetben jelenlevő kettőskötések a végtermékben kívánt konfigurációnak felelnek meg. Ily módon az izomerek könnyebben választhatók szét olyan esetekben, amikor a szintézis utolsó lépésében további kettőskötést viszünk be és ekkor nem egységes konfigurációjú terméket kapunk. Az izomerek szétválasztását önmagában ismert módon (pl. oszlopkromatográfiás úton végezhetjük el. Az (1) általános képletű vegyületek szintézisénél felhasznált kiindulási anyagokat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A megfelelő eljárást az A illetve B csoport jelentésétől függően választjuk meg. I. A (VI) általános képletű vegyületeket és ezekből a (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XH) általános képletű aldehidet (kJór-metiIén)-trifenil-foszforánnal (ezt a vegyületet (klór-rnetil)-trifenil-foszfónium-kloridból pl. n-butil-lítium/dimetil-szulfoxid eleggyei, tetrahidrofuránban in situ képezzük) reagáltatunk. majd a képződő vegyületből — pl. n-butil-lítiummal — klór-hidrogént hasítunk le. A kapott fenil-acetilénszármazékot pl. butil-lítiummai, nátrium- vagy kálium-hidriddel, etil-magnézium-bromiddal vagy -jodiddai történő kezeléssel (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ebből a vegyületből 1,6-dibróm- vagy 1,6-dijód-hexánnal pl. dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen aprotikus dijroláris oldószer jelenlétében, kb. -80 “C-on, majd 0 C-on történő kezeléssel jutunk a (IV) általános képletű vegyülethez. II. Az A helyén -C=C- csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy (III) általános képletű vegyületet 1,6-djbróm- vagy 1,6-dijód-hexánnal reagáltatunk. A reakciót az I. eljárásnál, a (VI) általános képletű vegyület és a fenti halogén-vegyületek reagáltatása kapcsán megadott körülmények között végezhetjük el. III. A (Vili) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (VI) általános képletű vegyületet — az I. eljárásnál ismertetett körülmények között - (XXV) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk, a tetrahidro-piran-2-il-csoportot lehasítjuk és az ily módon kapott (XXVI) általános képletű alkoholt — pl. piridinium-klór-kromáttal diklór-metánban - oxidáljuk. Az R19 helyén brómatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXVI) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját tetrabróm-metánnal trifenil-foszfin jelenlétében brómatomra cseréljük le, majd a kapott 9(i.048 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
