196048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 hét. Az a] ) eljárás során a (III) és (IV) általános képiéül vegyillet reakcióját adott esetben katalitikus menynyiségű réz(I)halogenid, réz(I)cianid vagy más rézsó jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként inert oldószereket alkalmazhatunk, pl. alifás szénhidrogéneket vagy előnyösen étereket (pl. dietil-étért, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt stb.). Különösen Mc helyén lítiuniatomot tartalmazó (III) általános képletíí vegyiiletek alkalmazása esetén előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (III) általános képletíí vegyület egy fenti oldószerrel képezett oldatához a (IV) általános képletíí vegyület hexametil-foszforsav-triamiddal, 1,3-dimetil-tetrahidro-2(lH)-pirimidonna), 1,3-dimetil-2-imidazolidinonnal vagy pl. N,N,N’N’-tetraetil-szulfamiddal, illetve megfelelő dipolaritásü ko-oldószerrel képezett oldatát hozzáadjuk. A reakciót kb. -80 °C és kb. +75 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen -80 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Különösen R)S helyén -ORi4 csoportot tartalmazó vegyületek esetében a poláris ko-oldószert el is hagyhatjuk és magasabb hőmérsékleten - pl. az alkalmazott oldószer forráspontján - dolgozhatunk. Az aj) eljárás szerint a (II) általános képletíí vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy Ris helyén -ORi 4 csoportot tartalmazó (IV) általános képletíí vegyületet folyékony ammóniában valamely (III) általános képletíí vegyülettel reagáltatunk - a képletben Rí, R2, Rj7 és Me jelentése a fent megadott. Az a3) eljárást az a,), illetve a2) eljárás fentismertetett körülményei között hajthatjuk végre. Az a4) eljárás szerint az A helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó (II) általános képletíí vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletíí vegyületet oldószer (pl. tetrahidrofurán, n-hexán, benzol, dimetil-formamid) és adott esetben hexametil-foszforsav-triamid vagy pl. dimetil-szulfoxid jelenlétében vízmentes erős bázissal (pl. n-butil-lítium, kálium-tercier butilát vagy nátrium-bisz(trimetil-szilil)amid) ragáltatunk. A reakció során HR19 általános képletíí molekula lehasaddsa közben a megfelelő foszforán keletkezik, amelyet (X) általános képletíí aldehiddel reagáltatunk; mintegy -80 °C és mintegy +30 °C közötti hőmérsékleten. B helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó (II) általános képletíí vegyületeket az as) eljárás szerint - az a4) eljárással analóg módon - állíthatunk elő oly módon, hogy valamely (XI) általános képletíí vegyület - ből bázissal képezett foszforánt egy (XII) általános képletíí aldehiddel reagáltatunk vagy valamely (XIII) általános képletíí vegyületből bázissal képezett foszforánt egy (XIV) általános képletíí aldehiddel hozunk reakcióba. A fenti reakciókat az a4) eljárás kapcsán ismertetett körülmények között végezhetjük el. Az ily módon kapott (II) általános képletü vegyületből az R14, Rj5, Rj6 és R,7 csoportban levő védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasítjuk. A különböző lehasítási módszerek megfelelő megválasztásával a védőcsoportokat szelektíven hasítjuk le. így pl. a telrahidropiran-2-il-csoportokat előnyösen metanolos vagy etanolos oldatban, katalitikus menynyiségű piridinium-toluol-4-szulfonát jelenlétében, mintegy 50-60 °C-os hőmérsékleten távolíthatjuk el. A tercier butil-dimctil-szilil- vagy tercier butil-difenil()-szilil-csoportot előnyösen tetra-n-butil-amm'ónium-fluorid segítségével, inert oldószerben (pl. tetrahidrofurán, dioxán, dietil-éter, diklór-metán stb.) vagy metanolos sósavval szobahőmérsékleten hasíthatjuk le. Amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R3 és R4 közül legalább az egyik acetil- vagy propionilcsoportot jelent, illetve R5 és R6 közül legalább az egyik acetoxivagy propionilcsoportot képvisel, a megfelelő acilcsoportokat szokásos módon, pl. ecetsavanhidriddel vagy propionsavanhidridde] piridinben vagy a ce ti 1 -klori ddal vagy propionil-kloriddal savmegkötőszer jelenlétében vihetjük be a molekulába. A találmányunk szerinti b) eljárás során valamely £XV) általános képletű vegyületet kb. -10 °C és +80 C közötti hőmérséklet-tartományban folyékony szekunder vagy tercier amin (előnyösen két vagy három szénatomos alkdcsoportokat tartalmazó dialkil-amin vagy trialkil-amin, pirrolidin vagy píperidin) és katalitikus mennyiségű (azaz 1 mól (XV) általános képletű vegyülctre vonatkoztatva kb. 0,01-1%)komplex palládium katalizátor (előnyösen bisz(trifenil-foszfin)-palládium) és adott esetben katalitikus mennyiségű réz(I)jodid jelenlétében, kb. 0 -75 °C-os hőmérsékleten valamely (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az R2 ! helyén lévő könnyen lehasítható védőcsoport pl, valamely,az R )4értelmezésénél megadott védőcsoport lehet. Az ily módon kapott (XVII) általános képletű vegyületből - a (II) általános képletű vegyületeknek (I) általános képletű vegyületekke történő átalakítására megadott módon — az R20, R21, R22 és R23 csoportokban adott esetben levő védőcsoportokat lehasítjuk, a védőcsoportokat szelektíven is eltávolíthatjuk. Amennyiben olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R3 és R4 közül legalább az egyik acetil- vagy propionilcsoportot jelent, illetve R5 és R6 közül legalább az egyik acetoxi- vagy propjoniloxi-csoportot képvisel, ezeket az alcsoportokat a szokásos módon — pl. az a) eljárásnál megadottak szerint - vihetjük be a molekulába. A találmányunk szerinti c) eljárás segítségével az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XVIII) általános képletű vegyületet inert oldószer (pl. tetrahidrofurán, dietil-éter vagy n-hexán) jelenlétében, mintegy -80 °C és mintegy +30 °C közötti hőmérsékleten valamely (XIX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A kapott (XX) általános képletű vegyületből az Rl4, Rj 5 és Ri6 csoportokban adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk. Amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R3 és R4, illetve Rs és R6 közül legalább az egyik acetil- vagy propionilcsoportot képvisel, illetve tartalmaz, ezeket az acilcsoportokat szokásos módon visszük be a molekulába. A találmányunk szerinti d) eljárás segítségéve] R, helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Az eljárás során előbb (XXI) általános képletű vegyületeket - a képletben A, B, R] 4 ', R] s és Rí 6 jelentése a fent megadott és R) jelentése a hidrogénatom kivételével Rj jelentésével azonos - állítjuk elő oly módon, hogy 1) valamely (XXII) általános képletű vegyületet — ahol R’( jelentése a fent megadott és p értéke 0.1,2 96.048 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
