196048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196.048 Másik kísérlet szerint a teszt-vegyületet (0,1 ml 1%-os nátrium-karboxi-inctil-cellulóz-oldatban oldva) az ödémát kiváltó kaolin-injekcióval (1 mg kaolin. mancsonként) egyidejűleg adjuk be. Az ödémagátiás illetve ödémaképződés maximális értékeit mérjük és 5 az eredményeket a III. táblázatban foglaljuk össze. III. táblázat Tcszt-vegyület, a példa sorszáma %-os gátlás (maximális érték) A teszt-vegyület beadása után eltelt idő (óra) 7. 36 2 5. 61 3 14. 46 2 15. 64 5 16. 45 7 A fenti táblázatból az is látható (különösen a 15. és 16. példa szerinti vegyületekné] az 5. illetve 7. óra után mért maximális értékekből), hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek metabolikus lebontással szemben meglehetősen stabilak és ezért hatásukat hosszú időn át megtartják. Az (I) általános képletű új vegyületek stabilitása és hatása megfelel a gyógyászati alkalmazhatóság követelményeinek. E vegyületek a gyógyászatban pl. antiallergiás, antianafilaktíkus, antiflogisztikus, asztmaellenes, antihipertenz.lv és trombózisellenes szerek, valamint iskémiás szívinfarktus, a koronária és/vagy agyi artériák zavarainak megelőzésére és kezelésére szolgáló szerek előállítására alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új fenol-származékok toxicitása csekély és toxikus tünetek csak à gyógyításhoz, illetve megelőzéshez szükségesnél messze magasabb dózisokban jelentkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek a humán- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók, egy. vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában. A betegnek beadandó hatóanyag mennyisége több tényezőtől — pl. a beteg testsúlyától, az adagolás módjától, az indikációs területtől és a betegség súlyosságától — függ. A fenti tényezők figyelembevételével az egyszeri hatóanyag-dózis kb. 0,01 -50 mg. Parenterális adagolás esetében a dózis általában kb. 0,01—10 mg, míg orális vagy rektális készítmények esetében általában kb. 0,1—50 mg. Parenterális adagolás céljaira oldatok vagy szuszpenziók, továbbá az adagolás előtt könnyen elkészíthető szárazkészítmények alkalmazhatók. Intranazális vagy orális adagolás esetén vagy a hörgutakon keresztül történő beadás esetén spray-készítmények is kedvezően alkalmazhatók. Számos profilaktikus vagy gyógyító felhasználási területen célszerűen orálisan adagolható készítmények jöhetnek tekintetbe, így pl. tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, cseppek, folyadékok vagy szirupok. A hatóanyag ezenkívül kúpok formájában vagy perkutáns úton (pl. a hatóanyagot depotban old: va, adott esetben a bőrön való áthaladást elősegítő anyagok jelenlétében tartalmazó tapaszok stb.) is a szervezetbe juttatható. A fenti, orális, rektális vagy perkutan adagolásra szolgáló gyógyászati készítményeket előnyösen olyan formában állítjuk elő, hogy a hatóanyag hosszabb időn át késleltetve szabaduljon 20 fel (pl 24 órás készítmények) és ily módon egyenletesen kerüljön a beteg szervezetébe. A fenti gyógyászati készítmény-formák önmagukban ismertek és a gyógyszeripar önmagukban ismert eljárásaival állíthatók elő. Minthogy az (I) általános __ képletű hatóanyagok kémiailag stabilak, a gyógyászati készítmények előállítása a szakembernek nem okoz nehézséget. A gyógyászati készítmények előállításánál a segédanyagok (pl. hordozóanyagok, színezőanyagok, ízjavító adalékok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok stb.) kiválasztása a szakember által 3Q megkövetelt szokásos gondosággal történik és különösen a parenterálisan adagolandó készítmények előállítása során ügyelni kelP'a sterilitásra és — folyékony készítmények esetében - az izotóniára. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állít- 35 hatjuk elő, hogy a) (II) általános képletű vegyületet — a képletben A, B, Rj és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, R14 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport vagy enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport, előnyösen tetrahidro-2-piranil-, tercier butil-di-, 40 metil-szilil- vagy tercier butil-difenil-szilil-csoport, R15 jelentése -0Rj4 csoport vagy R5 jelentésével azonos, vagy R1S és OR]4 együtt metiléndíoxicsoportot képeznek, Rj6 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport vagy -ORt4 csoport és _ R17 jelentése enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport, előnyösen tetrahidropiranil- vagy tercier butil-difenil-szilil-csoport — állítunk elő oly módon, hogy 1) valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben Rt, R2 és Rj 7 jelentése a fent megadott és 5Q Me jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumatom — mintegy -80 °C és minegy +75 °C közötti hőmérsékleten, jnen aprotikus oldószerben, adott esetben katalitikus mennyiségű rézsó jelenlétében valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben B, R14, Rj5 és R,6 jelentése a fent megadott 55 és R! g bróm- vagy jódatomot képvisel, vagy 2) valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol Rj 5 jelentése -ORJ4 csoport - folyékony ammóniában, mintegy -80 3C és mintegy -35 °C közötti hőmérsékleten valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Rj, R2, Rj 7 60 és Me jelentése a fent megadott, vagy 4
