196037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hatóanyagot három külön fázisban leadó gyógyszerkm előállítására
1 2 9. példa 10 kg pelrinont (a 4 505 910 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállítva) és 90 kg mikrokristályos cellulózt (Avieel PH-101) egy 450 1-es bolygókeverőben összekeverünk. Hozzáadunk 60 kg vizet, és a keverőt még 10 percig járatjuk, amíg homogén plasztikus masszát nem kapunk. A masszát nyomás alatt 1 mm átmérőjű hengeres extradátumokká alakítjuk. A nedves extrudámumot 15- 20 kg-os adagokban) granulátorba helyezzük, amelynek 68 cm átmérőjű forgórésze 300- 400 fordulat/perc sebességgel forog. A forgatást 10 percig végezzük, és a kapott granulátumot 60 °C-on fluidágyas szárítóban megszárítjuk. A megszáradt gömböcskéket osztályozzuk, és az 1,4 és 0,7 mm közötti szemcseméretet felhasználjuk. A késztermék kemény zselatinkapszulában pelrinon porkeveréket és kétféle típusú gömböcskéket tartalmaz. A formulázás körülményeit kapszulánként 15 mg pelrinonra adjuk meg, de a dózis ettől eltérő is lehet. A pelrinon porkeverék (vagy a gömböcskék első csoportja) jelent a töltődózist (pl. 3 mg pelrinon). À gömböcskék második és harmadik típusa a következőképpen jellemezhető: 1) pH-érzékeny bevonatta] ellátott gömböcskék jelentik a második dózist (pH > 6,5, pl. 6 mg pelrinon), 2) kettős bevonattal ellátott gömböcskék jelentik a harmadik dózist (4-10 óra az adagolás után, pl. 6 mg pelrinon). 1. Porkeverék a) összetétel Komponensek Mennyiség (kapszulánként) Pelrinon 3 mg Laktóz, USP 54 mg Mikrokrisátlyos cellulóz, NF 15 mg Magnézium-sztearát, NF 1 mg 2. pH-érzékeny bevonattal ellátott gömböcskék (i) Eudragit S rendszer: a) összetétel (3 kg be nem vont gömböcskére vonatkoztatva) Komponensek Mennyiség Be nem vont gömböcskék (60 tömeg% pelrinon)' 3,00 kg Metakrilsav-kopolimer B típus NF 0,75 kg Eudragit S 0,112 kg Metilén-klorid, NF 1,99 kg Izopropil-alkohol, NF 1,64 kg Víz 0,50 kg b) Eljárás — a be nem vont gömböcskéket fluidágyas bevonóba helyezzük, — Eudragit S oldatot permetezünk rá perisztaltikus pumpával, — a gömböcskéket megszárítjuk. 3. Kettős bevonattal ellátott gömböcskék a) összetétel (3 kg be nem vont gömböcskére vonatkoztatva) Az első bevonat komponensei Mennyiség Be nem vont gömböcskék (60 tömeg% pelrinon) 3,00 kg Hidroxí-propil-metil-cellulóz, USP, 2,91,4 Pa.s (pl. Methocel E4MP) 0,075 kg Metilén-klorid, NF 4,987 kg Metanol, vízmentes, NF 2,963 kg A második bevonat komponense Eudragit E30D (vizes diszperzió) 1,00 kg Kalcium-sztearát, NF 0,030 kg Simethicon-emulzió, USP 0,025 kg Víz 0,500 kg b) Az első bevonat készítése — a be nem vont gömböcskéket fluidágyas bevonóba helyezzük, — Methocel E4MP oldatot permetezünk rá perisztaltikus pumpával, — a gömböcskéket megszárítjuk, c) A második bevonat készítése — kalcium-sztearátot tartalmazó Eudragit E30D szuszpenziót permetezünk Methocel E4MP bevonattal ellátott gömböcskékre perisztaltikus pumpával, — a gömböcskéket megszárítjuk. 4. A késztermék készítése Kapszulákat töltünk meg a porkeverékkel, pH-érzékeny bevonattal ellátott gömböcskékkel és a kettős bevonattal ellátott gömböcskékkel olyan kapszulázógépen, amellyel mind port, mind szemcsés anyagot lehet tölteni. 10. példa A késztermék kemény zselatinkapszulákban háromféle típusú gömböcskéket tartalmaz. A formulázás körülményeit kapszulánként 15 mg pelrinonra adjuk meg, de a dózis ettől eltérő is lehet. A háromféle típusú gömböcske a következőképpen jellemezhető: 1) be nem vont gömböcskék jelentik a töltődózist (pl. 3 mg pelrinon), 2) pH-érzékeny bevonattal ellátott gönjesökék jelentik a második dózist (pH > 5,5, pl. 6 mg pelrinon), 3) kettős bevonattal ellátott gömböcskék jelentik a harmadik dózist (4-10 óra az adagolás után, pl. 6 mg pelrinon). 1. Be nem vont gömböcskék fentiekben ismertetett módon előállítva) 2. pH-érzékeny bevonattal ellátott gömböcskék Polivinil-acetát-ftalát (RVAP) rendszer: a) összetétel (3 kg be nem vont gömböcskékre vonatkoztatva) Komponensek Mennyiség Be nem vont gömböcskék (10 tömeg% pelrinon) 3,00 kg Polivinil-acetát-ftalát (PVAP),NF 0,30 kg Trietil-citrát, NF 0,03 kg Sztearinsav, NF 0,06 kg Metanol, vízmentes, NF 2,61 kg b) Eljárás — a be nem vont gömböcskéket fluidágyas bevonóba helyezzük, — a PVAP oldatot rápermetezzük perisztaltikus pumpával, — a gömböcskéket megszárítjuk. 3. Kettős bevonattal ellátott gömböcskék (az 1. példában ismertetett módon előállítva) A pelrinon más dóziserősséggel is formulázható a következőképpen: 96.03 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
