196037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hatóanyagot három külön fázisban leadó gyógyszerkm előállítására
1 2 7. példa 450 1-es bolygókeverőben összekeverünk 60 kg izoszorbid-dinitrát 50%-os laktóz-triturátumát és 40 kg mikrokristályos cellulózt (Avicel PH-101): Hozzáadunk 50 kg vizet és a keverőt még 10 percig járatjuk, míg homogén plasztikus masszát nem kapunk. A masszát nyomás alatt 1 mm átmérőjű hengeres extrudátumokká extrudáljuk. A nedves extrudátumot 15-20 kg-os adagokban granulátorba helyezzük, amelyek 68 cm átmérőjű forgórésze 300—400 fordulati perc sebességgel forog. A forgatást 10 percig végezzük, és a kapott terméket 60 °C-on fluidágyas szárítóban megszárítjuk. A kapott termékből az 1,4 és 0,7 mm közötti fázist használjuk fel. A végtermék kemény zselatinkapszulában izoszorbid-dinitrát port és kétféle típusú gömböcskét tartalmaz. A formulázási körülményeket kapszulánként 40 mg hatóanyagra adjuk meg, a dózis azonban ettől eltérő is lehet. Az izoszorbid-dinitrát porkeverék (vagy a gömböcskék első típusa) jelenti a töltődózist (pl. 14 mg izoszorbid-dinitrát /100%/). A gömböcskék második és harmadik típusa a következő : 1) pH-érzékeny bevonattal ellátott gömböcskék jelentik a második dózist (pH > 6,5), például 13 mg izoszorbid-dinitrát (100%). 2) kettősbevonattal ellátott gömböcskék jelentik a harmadik dózist (4—10 óra a beadás után), például 13 mg izoszorbid-dinitrát (100%). 1. Porkeverék a) összetétel Komponensek Mennyiség (kapszulánként) Izoszorbid-dinitrát (100%), USP 5 mg Laktóz,USP 54 mg Mikrokristályos cellulóz, NF 15 mg Magnézium-sztearát, NF 1 mg 2. pH-érzékeny bevonattal ellátott gömböcskék (i) Eudagrit S rendszer: a) összetétel (3 kg be nem vont gömböcskére vonatkoztatva) Komponensek Mennyiség Be nem vont gömböcskék (30 tömeg% izoszorbid-dinitrát) 3,00 kg Metakrilsav-kpolimer, B típus, NF 0,75 kg Eudagrit S Triacctin.NF 0,112 kg Melilén-klorid, NF 1,99 kg Izopropil-alkohol, NF 1 64 kg Víz 0^50 kg b) Eljárás- a be nem vont gömböcskéket fluidágyas bevonóban helyezzük,- Eudagrit S oldatot permetezünk rá perisztaltikus pumpával,- a gömböcskéket megszárítjuk. 3. Kettős bevonattal ellátott gömböcskék a) összetétel (3 kg be nem vont gömböcskére vonatkoztatva) Az első bevonat komponensei Mennyiség Ben vont gömböcskék (30 tömeg% izoszorbid-dinitrát) 3;uukg Hidroxi-propil-metil-cellulózt, USP, 2,91.4 Pa.s (pl. Methocel E4MP) 0,075 kg Metilén-klorid, NF 4,987 kg Metanol, vízmentes, NF 2,963 kg A második bevonat komponensei Mennyiség Eudagrit E30D (vizes diszperzió) 1,00 kg Kalcium-sztearát, NF 0,030 kg Simethicon-emulzió, USP 0,0025 kg Víz, USP, tisztított 0,500 kg b) Az első bevonat készítése- a be nem vont gömböcskéket fluidágyas bevonóba helyezzük,- Methocel E4MP oldatot permetezünk rá perisztaltikus pumpával,- a gömböcskéket megszárítjuk, c) A második bevonat készítése- kalcium-sztearátot tartalmazó Eudagrit E30D szuszpenziót permetezünk a Methocel E4MP bevonattal ellátott gömböcskékre perisztaltikus pumpa segítségével,- a gömböcskéket megszárítjuk. 4- A késztermék elkészítése Kapszulákat megtöltünk porkeverékkel, pH-érzékeny bevonattal ellátott gömböcskékkel és kettős bevonattal ellátott gömböcskékkel olyan kapszulázógépen, amely mind por, mind szemcsés anyag töltésére alkalmas. 8. példa A késztermék kemény zselatinkapszulákban háromféle típusú gömböcskét tartalmaz. A formulázási körülményeket kapszulánként 30 mg izoszorbid-dinitrát dózisra adjuk meg, de a dózis ettől eltérő is lehet. A háromféle gömböcske jellemzői a következők: 1) Be nem vont gömböcskék jelentik a töltődózist (pl. 14 mg izoszorbid-dinitrát), 2) pH érzékeny bevonattal ellátott gömböcskék jelentik a második dózist, (pH > 5,5, pl. 13 mg izoszorbid-dinitrát), 3) kettős bevonattal ellátott gömböcskék jelentik a harmadik dózist (4—10 óra a beadás után,pl. 13 mg izoszorbid-dinitrát). 1. Be nem vont gömböcskék (a fentiekben ismertetett módon előállítva) 2. pH-étzékeny bevonattal ellátott gömböcskék Polivinil-acetát-ftalát (PVAP) rendszer: a) összetétel (3 kg be nem vont gömböcskére vonatkoztatva) Komponensek Mennyiség Be nem vont gömböcskék (30 tömeg% izoszorbid-dinitrát) 3,00 kg Polivinil-acetát-ftalát (PVAP), NF 0,30 kg Trietil-citrát, NF 0,03 kg Sztearinsav 0,06 kg Metanol, vízmentes, NF 2,61 kg b) Eljárás - a be nem vont gömböcskéket fluidágyas bevonóba helyezzük,- a PVAP oldatot perisztaltikus pumpával rápermetezzük,- a gömböcskéket megszárítjuk, 3. Kettős bevonattal ellátott gömböcskék (a 7. példában ismertetett módon előállítva) Az izoszorbid-dinitrát más dóziserősséggel is kikészíthető : izoszorbid- gömböcskék gömböcskék gömböcskék -dinitrát első típusa második ti- harmadik tí(mg/kapszu- (vagy por) pusa dó- pusa dó-M_ _ dózis (%) zis(%) zis (%) 20—160 25-65 15-63“" 25=53~~^ 196.037 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
