196037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hatóanyagot három külön fázisban leadó gyógyszerkm előállítására
1 2 a hatóanyagot vízzel nem duzzadó mikrokristályos cellulózzal keverve tartalmazza, és be van vonva egy első réteggel (i), amelynek mennyisége 2,5—5,5% a be nem vont gömböcskék tömegére vonatkoztatva, és amely hidroxi-propil-metjl-cellulózból vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz és egy dezintegrálószer, például nátrium-karboxi-metil-cellulóz elegyéből áll. Nátrium-karboxi-metil-cellulózként például AcDiSol-t alkalmazunk 10-60% mennyiségben a hidroxi-propil-metil-cellulózra vonatkoztatva.. Dezintegrálóként alkalmazhatunk Explotab-ot is a hidroxi-propil-metil-cellulóz tömegére vonatkoztatva 10—60% mennyiségben. A gömböcskék továbbá be vannak vonva egy második réteggel (ii), amely polimetakrilsav-észter, például Eudragit E30D és fém-sztearát semleges kopolimeije, ahol az Eudragit E30D mennyisége a be nem vont gömböcskék tömegére vonatkoztatva 5 — 12%, és a fém-sztearátot az Eudragit E30D tömegére vonatkoztatva 9-16%', előnyösen 12,5% mennyiségben alkalmazzuk. A találmány tehát különösen a hatóanyag harmadik dózisaként alkalmazható dupla bevonattal ellátott gömböcskékre vonatkozik. A hatóanyag poralakú keverékében alkalmas farmakológiái hordozóként laktózt, mikrokristályos cellulózt, keményítőt, kálcium-foszfátot, kálcium-szulfátot, sztearinsavat, magnézium-sztearátot és dezintegrálószereket alkalmazhatunk. Az Eudagrit S egy kopolimer, amely nemionos jellegű, és metakrilsav és metakrílsav-metil-észtcr kopolimerjéből áll. A szabad karboxilcsoportok száma az észtercsoportokra vonatkoztatva körülbelül 1:2. Az átlagmolekulasúly 135 000. Az Eudagrit S mint fénymáz-oldat, izopropil-alkoholban oldva vagy oldószermentes szilárd formában kapható metakrilsav kopoiimerként ismert anyag. Az Eudagrit E30D semleges jellegű, polímetakrilsav-észter alapú kopolimer. Átlagmolekulasúly 800 000. Az Eudagrit E30D 3-%-os (28,5—31,5%-os) vizes diszperzió formájában kapható. Az Eudagrit S-t és Eudagrit E30D-t forgalomba hozza Rohm Pharma, Weiterstadt, NSZK. Fém-sztearátként cink-sztearátot, kálcium-sztearátot vagy magnézium-sztearátot alkalmazunk. Explotab a nátrium-keményítő-glikolát kereskedelmi neve. Nátrium-keményítő-glikolát a keményítő karboxi-metil-éterének nátriumsója. Forgalomba hozza Edward Mendell Co., Inc., Carmel, Amerikai Egyesült Államok. AcDiSol a karboxi-metil-cellulóz nátriumsójának kereskedelmi neve. Ez a cellulóz polikarboxi-metil-éterének nátriumsója, forgalomba hozza FMC Co., Philadephia, Amerikai Egyesült Államok. Explotab vagy AcDiSol helyett más dezintegrálószereket, például Amberlitet is alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárásban hidroxi-propil-metil-cellulózként például a Methocel brand jelű készítményt alkalmazhatjuk, amelyet a Dow Chemical Company. Midland, Michigan, Amerikai Egyesült Államok gyárt, és amelyeknek viszkozitása 3,5—5,6 Pa.s, előnyösen körülbelül 4 Pa.s. Ilidroxi-propil-metil-cellulózként alkalmazható még Metolose brand, Shin-Etsu Chemical Company gyártmánya, a 60 SH, 65 SH és a 90 SH fokozat, melyeknek viszkozitása 3,5—5,6 Pa.s, előnyösen körülbelül 4 Pa.s. A Methocel F olyan hidroxi-propil-metil-cellulóz fajta, amely körülbelül 27—30% metoxitartalommal és körülbelül 4,0—7,5% hidroxi-propoxi-tartalommal rendelkezik a szárazanyagra vonatkoztatva. A Methocel K olyan hidroxi-propil-metil-cellulóz, amely körülbelül 19-25% metoxitartalommal és körülbelül 4—12% hidroxi-propoxi-tartalommal rendelkezik a szárazanyagra vonatkoztatva. A találmány szerinti eljárás céljaira leginkább megfelelő a hidroxi-propil-metil-cellulóz USP, 2910, 4000 cPs (Methocel E4MP), amely a metil-cellulóz propilén-glikol-étere, amely 28-30% metoxi-csoportot és 7—12% hidroxi-propoxi-csoportot tartalmaz. Vízben nem duzzadó mikrokristályos cellulózként például Avicel-PH-101 jelű anyagot használunk (forgalomba hozza FMC Co., Amerikai Egyesült Államok). Polivinil-acetát-ftalátként a Colorcon, Inc., által forgalomba hozott anyagot használhatjuk. A gömböcskék bevonóanyaga további farmakológiailag elfogadható segédanyagot is tartalmazhat, így például kötőanyagot, töltőanyagot, tapadásgátlóanyagot stb. A találmány tárgya másképpen eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek farmakológiai kemény zselatinkapszulában a hatóanyagot tartalmazó gömböcskék három csoportját tartalmazzák, ahol (a) a gömböcskék első csoportja be nem vont gömböcskékből áll, amelyek a hatóanyagot olyan formában tartalmazzák, hogy az a beadás utáni két órán belül szabadul ki maximális mértékben, (b) a gömböcskék második csoportja bevonattal ellátott gömböcskékből áll, amelyek a hatóanyagot pH-érzékeny, metakrilsav és metakrilsav-metil-észter kopolimeijéből vagy polivinil-acetát-ftalát alapú kopolimerből álló bevonattal ellátott gömböcskék formájában tartalmazzák, ahol a bevonat vastagsága olyan, hogy a hatóanyag a bejuttatás után 2—6 órával érje el a maximális kiszabadulási értéket, (c) a gömböcskék harmadik csoportja a hatóanyagot dupla bevonattal ellátott gömböcskék formájában tartalmazza, ahol az első bevonat hidroxi-propil-metil-cellulóz és a második bevonat fém-sztearát tartalmú polimetakrilsav-észter alapú semleges kopolimer, a bevonatok együttes vastagsága annyi, hogy a hatóanyag a beadás után 4—10 órával éri el a maximális kijutási értéket. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. Az első négy példában a be nem vont gömböcskéket a 4 138 475 számúi amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás alapján készítettük a következőképpen: 60 kg propanolol-hidrokloridot és 40 kg mikrokristályos cellulózt (Avicel-PH-101) összekeverünk egy 450 literes keverőben. Hozzáadunk 50 kg vizet, és a keverőt további 10 percig járatjuk, amíg homogén, plasztikus masszát kapunk. A masszát 1 mm átmérőjű hengeres formájúvá extrudáljuk. Ezt a nedves terméket 15-20 kg-os adagokban 68 cm átmérőjű, 300—400 fordulat/perc sebességgel forgó berendezésbe helyezzük, ahol gömböket készítünk. Az anyagot 10 percig forgatjuk, és a kapott gömböcskéket 60 °C-on fluidágyas szárítóban megszárítjuk. A száraz gömböcskéket 1,4 mm-es rostán engedjük át, az átengedett részt pedig egy 0,7 mm-es rostán szeparáljuk. A méreten aluli és méreten felüli 196.037 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
