196037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hatóanyagot három külön fázisban leadó gyógyszerkm előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás a hatóanyagot három külön fázisban leadó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány közelebbről olyan orális adagolásra szánt gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek kapszula formájában vannak elkészítve, még közelebbről, olyan bevonattal ellátott szemcsék és gömböcskék előállítására, amelyek a hatóanyag dózisát a kezelt személy emésztőrendszerében különböző időben adják le. Ismertek olyan készítmények, amelyek a hatóanyagot a kezelt személy szervezetében egymást követően, időzítetten adják le, a kapszulák időzített elbomlása folytán. Általában az ilyen kapszulák vagy tabletták a hatóanyagot tartalmazó részecskékből állnak, és ezek a részecskék olyan anyaggal vannak bevonva, amely meghatározott ideig nem bomlik el. Az ilyen bevonóanyagokat enterális bevonóanyagoknak is nevezik, azaz olyan kompozíciókról van szó, amelyek a gyomornedveknek ellenállnak és nem bomlanak el, de a melegben elbomlanak. Az enterális kompozíciók közé sorolják azokat a kompozíciókat is, amelyek a gyomorban olyan lassan bomlanak, hogy a hatóanyag nem szabadul fel, amíg a kapszula vagy tabletta a kezelt személy bélrendszerét el nem éri. Ilyen, a hatóanyagok lassú leadását vagy időzített leadását biztosító bevonóanyagokként javasolják például a méhviaszt és gliceril-monosztearátol, méhviaszt, sellakot és cellulózt, valamint cetil-alkoholt, masztixot és sellakot. A bevonóanyag elbomlása utáni hatóanyagfelszabadulást általában úgy szabályozzák, hogy változtatják a bevonóanyag vastagságát vagy annak összetételét. A 2 809 918 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan bevonattal ellátott pasztillákra vonatkozik, amelyeknek enterális bevonata sellak és sztearinsav elegyéből áll. A 3 119 742 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás bevonattal ellátott hatóanyakristályokra vonatkozik, amelyeket lassú leadású készítmények részecskéiként alkalmaznak. A 2 921 883 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan orális adagolásra szánt, lassú leadású részecskéket ismertet, amelyek polivinil-acetát és etil-cellulóz eleayével vannak bevonva, és amelyek semleges hordozóanyagmagként alkalmazhatók. F.W. Goodhart és munkatársai (Pharmaceutical Technology, 64-71.oldal, 1984 április,) irodalmi helyen az Eudragit E30D, mint a fenil-propanol-amin-hidroklorid szabályozott leadásra szolgáló vizes filmképző diszperzió kiértékelését közli. Az ismert kompozícióknak általában hátránya az, hogy nem megfelelőek olyan esetben, amikor a hatóanyag az elérendő szerv előtt erősen metabolizálódik vagy viszonylag gyorsan eliminálódik és így nem alakil ki a megfelelő terápiás szint. Előfordul az is, hogy sok kezelendő személyben a bevonóanyag nem bomlik el olyan mértékben, amely lehetővé teszi, hogy a hatóanyag felszabaduljon addig, ameddig a tabletta vagy kapszula eléri a vastagbelet, és a hatóanyag kiürül ahelyett, hogy a bélben abszorbeálódott volna. A találmány szerinti eljárással olyan készítmény állítható elő, amely napi egyszeri adagolás mellett a hatóanyagok háromszori leadását teszi lehetővé. Ez a rendszer az olyan hatóanyagok esetén, amelyek az elérendő szerv előtt nagymértékben metabolizálódnak vagy viszonylag gyorsan eliminálódnak, orálisan sokkal jobban biztosíthatók, mint a hatóanyagot 6—24 óra hosszat folyamatosan leadó rendszerekkel. A találmány tehát lehetővé teszi a napi egyszeri adagolást, így a kezelendő személyek számára kényelmes. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagaként olyan anyagokat használunk, amelyek az elérendő szerv előtt jelentősen metabolizálódnak, vagy viszonylag rövid eliminációs félidővel rendelkeznek, és amelyeket normális esetben naponta kétszer vagy többször kellene adagolni. Ilyan például a szív- és érrendszeri megbetegedések elleni hatóanyagok, mint például propranolol-hidroklorid, izoszorbid-dinitrát, izoszorbid-5-mononitrát, pelrinon (4 505 910 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), acifran (4 244 958 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), verapamil-hidroklorid, kinidin-szulfát, az agyi aktivátorok, mint például vinpocetin, 6,7,8,9-tetrahidro-8,8,10-trimetil-9-(l -pirrolidinil)-pirido[2,l -ajindol-hidroklorid 4 624 954 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), az analgetikumok, mint például cisz-1,8-dietil-2,3,4,9-tetrahidro-4-(2-propenil)-lH-karbazol-1-ecetsav (4 687 860 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), antihisztaminok, mint például klór-feniramin és bróm-feniramin, a vérbőséget csökkentő szerek, mint például pszeudo-efedrin és fenil-propanolamin. Olyan esetben, amikor a hatóanyag oldhatósága erősen függ a pH-tól, gyenge szerves savak, például citromsav, bórkősav, fumársav és glutaminsav adagolható a készítményhez a hatóanyagnak a gasztrointesztinális traktusban való oldhatóságának meggyorsítása érdekében. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények az időzítetten elbomló bevonatok területén jelentős előrelépést jelentenek, mivel az elbomlás ideje valóban ellenőrizhető, és a hatóanyagnak megfelelően beállítható. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények farmakológiai 'zselatinkapszulában tartalmazzák a hatóanyag és a hatóanyagot tartalmazó két további gömböcske poralakú keverékét, vagy a hatóanyagot tartalmazó gömböcskék három csoportját vagy másképpen gömböcskék csoportját, amelyek a hatóanyag megfelelő dózisának be nem vont gömböcskéiből állnak. Mindegyik megvalósítási módnál a gömböcskék második csoportja pH-tól függő bevonattal van ellátva, amely a hatóanyag második dózisát tartalmazza, és a gömböcskék harmadik csoportja dupla bevonattal van ellátva, és a hatóanyag harmadik dózisát tartalmazza. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint olyan gyógyszerkészítményt állítunk elő, amely farmakológiai zselatinkapszulában gömböcskék három csoportját tartalmazza, ahol (a) a gömböcskék első csoportja a hatóanyagot vízzel nem duzzadó mikrokristályos cellulózzal keverve tartalmazza, (b) a gömböcskék második csoportja a hatóanyagot vízzel nem duzzadó mikrokristályos cellulózzal keverve és egy metakrilsav — metakrilsav-metil-észter kopolimerrel bevonva tartalmazza, ilyen kopolimer például az Eudragit S, amelyet a be nem vont gömböcskék tömegére vonatkoztatott 20—30% menynyiségben alkalmazunk, vagy a polivinil-acetát-ftalát, amelyet a be nem vont gömböcskék tömegére vonatkoztatva 5—15%, előnyösen 10% mennyiségben alkalmazunk. A gömböcskék harmadik csoportja (c) 196.037 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
