195979. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195979 4 A találmány tárgya eljárás új, antraciklin-tipusú antibiotikumok előállítására. Az eljárás során a DSM 2658 szám alatt letétbe helyezett (Y-ll 472 házijelü) Streptomyces purpurascens törzset vagy valamely, az új antibotikumok termelésére képes mutánsét vagy a variánsét fermentáljuk, majd az antibiotikumot elkülönítjük és tisztítjuk. Az új antraciklin-vegyületek néhány képviselője Gram-pozitív baktériumok ellen hatékony, továbbá több fajta daganat ellen is hatásos. Az új vegyületek az (X) általános képletnek felelnek meg, amelyben Rí jelentése hidrogénatom és Rz jelentése -OR4 általános képletü csoport, ahol R4 jelentése -Roa-Rod-Rod,-Roa-Rod vagy -Roa-dF vagy Rl jelentése -ORs általános képletü csoport és R2 jelentése -OR’4 általános képletü csoport, ahol R3 és R4’ az alábbiak szerinti jelentéssel van egymáshoz rendelve Ra- Roa-Rod-Acu- Roa-dF=Cin B- Roa-dF=Cin B- Roa-dF-Cin A- Roa-Rod-Rod- Roa-dF=Cin B- Roa-dF-Cin A- Roa-dF-Cin A- Roa-Rod-Acu- Roa-Rod-Rod- Roa-dF-Rod- Roa-dF-Rod R4’- Roa-Rod-Acu- Roa-Rod-Acu- Roa-dF=Cin B- Roa-Rod-Rod- Roa-Rod-Rod- Roa-dF-Cin A- Roa-dF=Cin B- Roa-Rod-Acu- Roa-Rod-Rod- Roa-dF-Rod- Roa-Rod-Rod- Roa-dF-Rod Sammlung von Mikroorganismen) a Német Mikroorganizmus Törzsgyüjteményben (D-3400 Cöttigen, Grisebachstr. 8) helyeztük letétbe. Az Y-ll 472 jelű mikroorganizmus az 5 Actinomycetales rendbe, a Streptomycetaceae családba és a Streptomyces fajhoz tartozik. Az irodalomban leírt Streptomyces-fajták némelyikéről ismert, hogy antraciklin-vegyületeket szintetizálnak. Az így nyert vegyületek 10 közül a daunomicint és az adriamicint a hunángyógyászat már használja a rák gyógyításában. Rodomicinon, izorodomicinon, valamint a rodomicinnel rokon antibiotikumok az iroda- 15 lomból ismertek [Chem. Bér. 88, 1782-1818 (1955); Chem Bér. 101, 1341-1348 (1968); J. Med. Chem. 20, 957-960 (1977); Pharmacie 27, 782-789 (1972); Zeit. Alig. Microbiol., 14, 551-558 (1974); Tetrahed, Lett. No. 38, 3699- 20 -3702 (1973); Folia Microbiol. 24, 293-295 (1979); J. Antibiotics 32,, 420 (1979)]. Az A-aklacinomicint a 3 988 315 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás [valamint Oki et al.: J. Antibiotics 28, 830 (1975) 25 és 32, 791-812 (1979)] ismerteti. Az A- és B-cinerubin a 846 130 sz. brit és a 3 864 480 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, valamint a szakirodalomból [Keller-Schierlein et al.: Antimicro- 30 b:al Agents and Chemoterapy 1970, 68. old.; C. A. 54, 1466i (1960), J. Antibiotics 28, 830 (1974)] ismert. Egyéb antraciklin-antibiotikumok az .Index of Antibiotics from antinomyces' tfő— 35 kiadó: Hamao Umezawa, University Park Press, State College, Pennsylvania, USA (1967)] az alábbi oldalakon tárgyal: vagy, Antibiotikum oldalszám Rí jelentése -O-Rod-Rod-Rod és R2 jelentése 40 A- és B-aklacinomycin 101-102-COOCH3, ahol Roa: rodazamin, dF: dezoxifu-adriamicin, 122 kóz, Rod: rodinóz, Acu: akulóz, Cin A: A-cikarminomicin I 225 nerulóz, Cin B: B-cinerulóz, és df=Cin B azt galirubinok S-D 405-408 jelenti, hogy a két cukorcsoportot a szoká45 rodomicin X és Y 879-880 sos glikozidkőtés mellett járulékos éterkötés 0-rodomicin 881-885 köti össze.-rodomicin 886-892 A Streptomyces törzset talajmintából és steffimicin 945. 6,5-8,5 pH-jú táptalaj felhasználásával izoláltuk. Előnyös a 6,5-7,0 pH-jú táptalaj al-További irodalom: A. DiMarco .Daunomykalmazása. Az adott esetben adagolható antibiotikumként az alábbiak előnyösek: amoicillin, B-amfotericin. Az antibiotikumok a baktériumok és a gombák szaporodását akadályozzák. További lehetséges antibiotikumok a streptomicin, penicillin vagy nisztatin. A tápközeg szén- és nitrogénforrást, valamint szervetlen sókat tartalmaz. Szénforrásként glükóz vagy fehérje, nitrogénforrásként pepton, élesztókivonat, húskivonat, malétakivonat vagy kazein alkalmas. A táptalaj megszilárdítása érdekében agart használhatunk. Szervetlen tápsóként például nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, foszfor- vagy kénsók jöhetnek számításba. Az Y-ll 472 sz. mikroorganizmus 1983. május 24-én a DSM 2658 szám alatt (Deutsche 50 55 60 65 cin and Related Antibiotics', .Antibiotics', Vol. I., Mechanisms of Action, kiadó: David Gottlieb és Paul D. Shaw, Springer-Verlag New York, Inc., N.Y. 1967, 190-210. old. .Information Bulletin', 10. szám. International Center of Antibiotics, A WHO együttműködésével, 1972. decemberben Belgiumban megjelent, az antraciklineket és származékaikat tárgyalja. Az Y-ll 472 jelű Streptomyces törzs tulajdonságait a 2. táblázatban foglaltuk őasze. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletü, antraciklin-tipusú vegyületeket állítunk elő az Y-ll 472 jelű Streptomyces törzs fermentáláséval. A fermentálást 6,5 és 8,5 közötti pH-értéke mellett, 24-40 °C hő-
