195972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diamino-androsztán származékok előállítására
7 195972 8 a) a B helyén metiléncsoport.ot vagy^NR1 képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vogyületek előállítására egy Y’ helyén hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, B’ helyén metiléncsoportot vagy HM-R1 képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet — A, n és m a már megadott jelentésű - az alkilrészben 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkánkarbonsav acilezésre képes származékával reagóltatunk, b) a B helyén 15^-NR2 képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására egy Y’ helyén hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, E’ helyén THNH-csoporlot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet -A, n és m a már megadott jelentésű - először az akrilsav valamely 1-4 szénatonos alkil-éazterével reagáltatunk, majd egy kapott (IIc) általános képletü vegyületet - ahol A, Y’, R2, n és m jelentése a fenti - egy 2-5 szénatomos alkánkarbonsav acilezésre képes származékával reagáltatunk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletü vegyületet egy (XI) általános képletü kvaternerező-szer legalább 2 ekvivalens mennyiségével - ahol R3 és Z a már megadott jelentésű - a megfelelő (la) általános képletü dikvaterner sóvá, vagy egy A helyén metiléncsoportot és B helyen ---NR* képleLű csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet legalább egy ekvivalensnyi kvaternerező szerrel egy (Id) általános képletü vegyületté illetve egy B helyén -CHj-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet (Ic) általános képletü monokvaterner-sóvá alakítunk, és kívánt esetben egy R helyén R2 csoportot tartalmazó (la) általános képletü dikvaterner sót a reakcióelegy pH értékének maximum 8,5-9-re állításával (Ib) általános képletü monokvaterner-sóvá alakítunk. Az oltalmazni kívánt eljárás értelmében a (II) általános képletü új vegyületekből indulunk ki. A B’ helyén^NH csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket először az akrilsav egy 1-4 szénatomos alkilészterével (IIc) általános képletü új vegyületelcké alakítjuk. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten iners szerves oldószer jelenlétében végezzük. Közegként célszerűen halogénezett szénhidrogéneket, előnyösen kloroformot alkalmazunk. A reakció lejátszódása után az oldószert és az akrilészter-fölösleget ledesztilláljuk, és a (IIc) általános kcplelű vegyületet kívánt esetben kristályosítással tisztítjuk. A (IIc) általános képletü, illetve a B’ helyén metilén- vagy ^N-R' csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket ezután ncilezéssel alakítjuk a megfelelő (1) általános képletü vegyületekké. Az acilezést egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkánkarbonsav acilezésrc képes származékával végezzük. Acilezésre képes származékként főként a sav halogenid„ét vagy anhidridjél alkalmazzuk iners szerves oldószer, előnyösen klórozott szénhidrogén (például diklór-metán) vagy éter-karakterű oldószer (például dioxón) jelenlétében. Adott esetben a reakciót savmegkötószer és katalizátor szerepét is betöltő tercier amin, előnyösen trietilamin, vagy katalizátor, előnyösen 4-dimetilamino-piridin jelenlétében végezzük. Az acilezést célszerűen szobahőmérsékleten végezzük. A reakció lejátszódása után nz acilezőszer feleslegét megbontjuk és a terméket bepárlást követő extrakcióval és adott esetben kristályosítással kinyerjük. Rcetsav-anhidriddel történő acilezéskor úgy is eljárhatunk, hogy a reakciót jégecetes közegben egy Lewis-sav, például cink-klorid jelenlétében folytatjuk le. Az (1) általános képletü vegyületeket ezután a (XI) általános képletü kvaternerező szerrel (la) általános képletü dikvaterner, illetve (Ic) vagy (Id) általános képletü monokvaterner sókká alakítjuk. A kvaterner sókban, ha A egy j^N-R' képletü csoport, akkor R3 az R1 szubsztituenst hordozó nitrogénhez, egyébként a 16-helyzethez kapcsolódó nitrogénhez kötődik. A kvaternerezést alifás keton vagy alkohol jelenlétében, vagy esetleg metilénklorid jelenlétében végezzük. A legelőnyösebb mód, ha a kvaternerezést acetonban szobahőmérsékleten végezzük. Az (Ib) általános képletü monokvaterner-sókat (la) általános képletü dikvaterner-sókból állítjuk elő. A reakciót 1—1 szénatomos alkanolban, előnyösen metanolban, vagy Hanoiban úgy végezzük, hogy az (la) általános képletü vegyület oldatának pH értékét 1,5-9 közé állítjuk be, például nálrium-hidrnxid-oldattal. A reakció 8,5 alatti pH értéken is lejátszódik, csak lassabban. Az oldószert ezután eltávolítjuk, a melléktermékként képződött alkólifém-halogenidet fázis-cserés tisztítással elválasztjuk és az (Ib) általános képletü terméket például kristályosítássul tisztíthatjuk. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 3ß -Hidraxi-17-bróm-anLroszLa-5,16-dién 315 g (1,048 mól) 3ß-hidroxi-androszt-5- -én-17-hidrazont 3150 ml vízmentes piridinben oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűljük, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
