195972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diamino-androsztán származékok előállítására

195972

6

oxilcsoportot, vagy -OAc csoportot - ahol A ' a inár megadott jelentésű - és X brómatcimot -vagy -OAc. csoportot jelent

Az y” és X helyén egyaránt -OAc csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületel úgy állítottuk elő, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet sav jelenlétében (kénsav, p-toluolszulfonsav, stb) 1-4 szénatomos alkán-karbonsav arihidrid jóvei vagy az alkenilrészben 2-5 szénatomot tartalmazó alkenil-acetáttal roagáltattuk.

Az y” helyén hidrogént vagy hidroxilcsoporlot és X helyén brómot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületet úgy állítottuk elő, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet tercier amin jelenlétében hidrazin-hidrátlal a megfelelő (VII) általános képletű vegyülettó - ahol y’ jelentése a már megadott -, majd az utóbbit N-bróm-szukcinimiddel piridin jelenlétében 0 °C és 10 °C közti hőmérsékleten (VI) általános képeltű vegyületté alakítottuk (y”=H, vagy -OH, X=Br).

A (VI) általános képletű vegyületet ezután valamely persavval előnyösen perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav, perec.etsav) iners szerves oldószerben (benzol, klórozott szénhidrogének, éterek) az új (V) általános képletű diepoxi-androsztánokká alakítottuk. Az (V) általános képletben y” és X a már megadott jelentésű.

Az (V) általános képletű diepoxi-androsztánokat ezután egy (IX) általános képletű aminnal reagállatunk fa (IX) általános képletben A, n és m jelentése a már mogadottl. A reakció-paraméterektől függően a (IV) általános képletű új 16-amino-androsztánokat, vagy a (IVa) általános képletű új 6,16-diamino-androsztánokat állítjuk elő - a (IV) és a (IVa) általános képletekben a szubsztituensek jelentése a már megadott. Ha az (V) általános képletű vegyületet iners szerves oldószer, például acetonitril jelenlétében szobahőmérsékleten vagy rövid ideig tartó (kb. 2 órás) forralás közben reagáltatjuk a (IX) általános képletű aminnal, akkor (IV) általános képletű 16-monoamino-terméket kapunk. Ha a reakciót víz jelenlétében hosszú ideig tartó (kb. 100 órás) forralással végezzük, akkor a (IVa) általános képletű 6,16-diamino-ter méket kapjuk.

A (IV) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületeken át, a (IVa) általános képletű vegyületek közvetlenül alakíthatók az új (II) általános képletű vegyületekké, melyek a jelen találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai. A (II) általános képletben B1 metiléncBoportot, NR1 vagy

NH képletű csoportot jelent, ahol R* a már megadott jelentésű, és y’, A, n és m jelentése a korábban már definiálttal azonos.

A (IV) általános képletű vegyületeket valamely bórkomplex-szel, célszerűen nátrium-, kalcium- vagy trimetoxi-bórhidriddel alkoholos közegben redukáljuk (III) általános képletű vegyületté, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet egy (X) képletű

aminnal reagáltatva kapjuk a (II) általános képletű új vegyületeket. A (X) képletű amint víz jelenlétében, emelt hőmérsékleten (100 °C körüli hőmérséklet) reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel. A (III) és (X) általános képletekben a szubsztituensek jelentése a már megadott.

A (IVa) általános képletű vegyületeket valamely komplex fémhidriddel redukálva jutunk az olyan (II) általános képletű vegyületekhez, melyekben B’=A és a többi szubsztituens a már megadott jelentésű. Komplex fémhidridként az előbb felsorolt bórhidjideket alkalmazhatjuk alkoholban, vagy liljum-alumínium-hidridet használhatunk éter-típusú oldószerben.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a (II) általános képletű vegyületek acilezésével végezzük, illetve a B’ helyén NH csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket először (IIc) általános képletü vegyületekké - e képletben A, y’, R2, n és in a már megadott jelentésű - alakítjuk, és (11c) általános képletű vegyületek acilezésével állítunk elő (I) általános képletű vegyületeket.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel alakíthatjuk az (la) általános képletű dikvaterner, illetve az (1c) és (Id) általános képletű monokvaterner sókká. Az (Ib) általános képletű monokvaterner sókat az (la) általános képletű dikvaterner sókból állítjuk elő, ügy, hogy a reakcióelegy pH értékét 8,5-9-re állítjuk be. A inonokvaterner-só képzés ennél kisebb pH értéken is végbemegy, csak lassabban.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 6,16-diamino-androsztán-szérmazékok, valamint gyógyászatilag elviselhető

(la) általános képletű di-kvaterner, illetve

(lb) , (1c) és (Id) általános képletű monokvaterner sóik előállítására.

Az (1) általános képletben Y hidrogénatomot vagy -OAc csoportot,

Ac. az alkil-részben 1-4 szénatomos alkilkarbonil-csoportot,

A metiléncsoportot vagy egy ZüN-R1 általános képletű csoportot - ahol R1 1-4 szénatomos alkilcsoport -B metiléncsoportot,■—N-R1 vagy IAN-R2 általános képletű csoportot - ahol R‘ a fenti jelentésű és R2 egy -CH2-CH2-C00R* általános képletű szubsztituens - jelent, és n és m azonosan 2;

az (la) általános képletben R jelentése R1 vagy R2 mór megadott jelentésével azonos,

R3 maximálisan 4 szénatomos alkil- vagy 3, •j-telítetlen alkenilcsoportot,

7, halogénatomot jelent, és

Ac, Y, A, n és m jelentése a fenti, és

az (1b), (le) és (Id) általános képletekben a szubsztituensek jelentése az (I) illetve (la) általános képleteknél mór megadottal egyező

Az előállítás oly módon történik, hogy

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

G5

4