195966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 195966 18 mos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-, l-(l-6 szénaiomos alkiltio)-(l-6 szénatomoe alkil)-, szubsztituált Bzilil- vagy acetál-, például 2- -tetrahidro-piranil- vagy 4-metoxi-4-tetrahidro-piranil-CBoporlot. Amennyiben a (I) általános képletű vegyüld további aminocBoportokat tartalmaz, azok lehetnek védettek. Védöcsoportként az ismert és a korábbiakban már felsorolt védőcsoportokat alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek R° helyén nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot (Ra vegyületek) vagy acilcsoportot (R6 vegyületek) tartalmaznak, széles anlibakteriális hatásspektrummal rendelkeznek és különböző, patogén baktériumok által okozott fertőzések, például légúti- vagy húgyúti fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók embereknél és állatoknál egyaránt. Az (1) általános képletű vegyületek (R° = Ra vagy Rö) antibakteriális spektrumára a következők jellemzők: (1) különösen erős hatásúak a különböző Gram-negativ baktériumokkal szemben; (2) erŐB hatásúak Gram-pozitív baktériumokkal, például Staphylococcus aureus vagy Corynebacterium diphtherias baktériumokkal szemben; (3) különösen hatásosak olyan Pseudomonas aeruginosa baktériumokkal szemben, amelyekre az ismert cefalosporin-típuBÚ antibiotikumok hatástalanok; (4) erős hatásúak a különböző ß-laktamézzal képződő Gram-negatlv baktériumokkal szemben, így például a Escherichia, Enterobacter, Serratia vagy Proteus nemzetséghez tartozó baktériumokkal szemben. A Pseudomonas nemzetséghez tartozó baktériumok okozta fertőzés kezelésénél különösen előnyös, hogy az ezek kezelésére ko- ’ rábban használt amino-glükozid antibiotikumokkal (például Amikacin vagy Gentamicin) szemben az (I) általános képletű vegyületek toxicitása embereknél és állatoknál egyaránt sokkal alacsonyabb. Az (I) általános képletű vegyületek (R°= = Ra vagy Rb) további előnyös jellemzője a kiváló stabilitás, a vérben való nagy koncentráció, hosszú hatásidótartam, valamint- a szövetben való nagy koncentráció. Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint sóikat vagy észtereiket ißmert módszerekkel, vagy ezekkel analóg módszerekkel állítjuk elő. Az - (I) általános képletű vegyületeket, illetve BÓikat úgy állítjuk elő, hogy- egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Z, R4, R13 és fiß jelentése az (I) általános képletnél megadott, vagy annak sóját egy R^OH általános képletű karbonsavval vagy annak reaktív származékával reagálhatunk, ahol R°’ jelentése © az (I) általános képletnél megadott, vagy- egy (XIII’) általános képletű vegyületet, vagy sóját, ahol R°’, R*, R*3 és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R3 jelentése hidroxil- vagy acil-csoport, egy A-H általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, ahol A jelentése az Á& csoportnál megadottal azonos, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületen S-oxidációt, aminocsoport reduktív acilezést, védőcsoport eltávolítást, a tiazolcBoport 5-helyzetében halogénezést vagy sóképzést hajtunk végre. © (e’) általános képletű csoport, ahol R1' jelentése amino- vagy védett - aminocsoport R* és R3 jelentése (1) Előállítási eljárás (II) általános kápletű vegyületekre A (II) általános képletű 7-araino-vegyületet előállíthatjuk például, ha (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R5 jelentése hidroxil-, acil-oxi-ceoport, a többi szubsztituens jelentése a fenti - vagy sóját, vagy észterét (A’) általános képletű imidazol-vegyűlettel reagálhatjuk, amely imidazol-vegyülettel reagáltatjuk, amely imidazol-vegyület a 2,3- vagy 3,4-helyzetben kondenzált gyűrűt tartalmazhat. A reakciót az A reakcióvázlat Bzemlélteti. A (IX) általános képletű kiindulási vegyületet, sóit vagy észtereit ismert eljárásokkal állítjuk elő. A (IX) általános képletű vegyület sói vagy észterei ugyanazok lehetnek, amelyeket a későbbiekben majd a (II) általános képletű vegyülelnél felsorolunk. Az R3 acil-oxi-csoport lehet a fentiekben említett acil*-oxi-caoport, például acetoxi-, klór-acetoxi-, propionil-oxi-, butiriloxi-, pivaloil-oxi-, 3-oxo-butiril-oxi-, 4-klór-3-oxo-butiril-oxi-, 3-karboxi-propionil-oxi-, benzoil-oxi-, o-karboxi-benzoil-oxi-, o-(etoxi-karboniI-karbamoil)-benzil-oxi- és o-(etoxi-karbonil-szulfamoil)-benzoil-oxi-csoport. Az (A1) általános képletű imidazol-vegyületeket és sóit a későbbiekben részletezzük. Amennyiben a 7-helyzetű aminocsoport védett, a reakciót a fentiekhez hasonlóan végezzük, majd kívánt esetben a védőcsoportot a reakció végén eltávolítjuk. (3) Előállítási eljárás fib) általános képletű vegyületekre (R° = R11, ahol Rh jelentése acilcsoport) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 55 10
