195966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 195966 20 (3-1) Eljárd s: (II) általános kápletű 7-amino-vegyületet vagy sóját, vagy észterót RbOH általános képletű karbonsavval, vagy sójával vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk. A reakciót a D reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárás lényegében a 7-amino-vegyület acilezése, amelynél acilezó szerként az RbOH képletó szabad karbonsavat vagy sóját, vagy reakcióképes származékát használjuk. Sóként az RbOH általános képletű vegyület szervetlen vagy szerves sóját, így például alkálifémmel (például nátriummal vagy káliummal), vagy alkáliföldfémmol (például kalciummal), vagy trimetil-aminnal, trietil-aminnal, terc-butil-dimetil-aminnal, dibenzil-melil-aminnal, benzil-dimetil-aminnal, N,N-dimetil-anilinnal, piridinnel vagy kinolinnal képzett sóját használhatjuk. Reakcióképes származékok például a következük lehetnek: savhalogenidek (például eavkloridok vagy eavbromidok); kevert savanhidridek, így mono-(l-6 szénatomos alkil)-karbonsavak kevert anhidridjei, például az RbOH képletű szabad sav és monometil-, monoetil-, monoizopropil-, monoizobutil-, mono-tercier-butü-, mono-benzil-, mono-(p-nitro-benzil)- vagy monoallil-karbonsawal alkotott kevert anhidridjei; 1-6 szénatomos alifás karbonsavak kevert anhidridjei (például az RbOH képletű szabad sav és ecetsav, triklór-ecotsav, ciano-ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valóriánsav, izovalériénsav, pivalinsav, trifluor-ecet8av vagy acetecetsav kevert anhidridjei); 7-12 szénatomos aromás karbonsavak kevert anhidridjei (például az RbOH képletű szabad sav és benzoesav, paratoluolszulfonsav vagy para-klór-benzoesav kevert anhidridjei); szerves Bzulfonsavak kevert anhidridjei (például RbOH szabad sav és melánszulfonsav, eténBzulfonsav, benzolszulfonsav, vagy p-toluolszulfonsav kevert anhidridjei); aktiv amidok, például nitrogén-tartalmú heterociklusos vegyületek ' amidjai (például RbOH sav pirazollal, iraidazollal vagy benzotriazollal képzett amidjai), és ezek a nitrogén-tartalmú heterociklusos vegyületek még adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, oxo-, tioxovagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehetnek. Aktiv észter-származékként használhatjuk a ß-laktám éa peptidkémia területén használatos észtereket, Így például a kővetkezőket: szerves foszforsav-észter), továbbá p-nitrofenil-, 2,4-dinitro-fenil-, ciano-metil-, pentaklór-fenil-, N-hidroxi-BZukcinimid-, N-hidroxi-naftil-imid, l-hidroxi~benzotriazol~, 6-klór-l-hidroxi-benzotriazol- vagy l-hidroxi-lH-2-piridin-észter. Aktiv tioészterként például az aromás heterociklusos tiol-vegyületek észter-származékait használhatjuk, igy például a 2- piridil-tio-, 2-benzolriazolil-tio-észterl, amelyekben a heterociklusos gyűrű még 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szánatomos 'alkillio-csoporttal vagy halogénatommal még Bzubsztituálva lehet. A (II) általános képletű 7-amino-vegyületet szabad formájában vagy sója vagy észter formájában használhatjuk. A sók lehetnek szerves vagy szervetlen bázissal képzett sók, amroóniumBÓk,. vagy szerves savval képzett addiciós sók. A szervetlen bázisos sók lehetnek például nátrium-, kálium- vagy kalciumsók, a szerves bázisos sók lehetnek például trimetil-amin-, trietil-amin-, terc-butil-dimetil-amin-, dibenzil-metil-amin-, benzil-dimetil-amin-, N,N-dimetil-anilin-, piridin- vagy kinolin-sók: a szervetlen savaddíciós sók lehetnek például hidroklondok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok vagy foszfátok; a Bzerves savaddíciós BÓk lehetnek például formiétok, acetátok, trifluor-acetátok, metán-szuifonátok vagy para-toluol-ezulfonátok. A (II) általános kápletű 7-amino-vegyületek észter-származékai lehetnek például 1-6 szénatomos alkil'-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3- 10 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)-, 6-10 szénatomos aril*-, 7-12 szénatomos aralkil*-, di(6-10 szénatomos aril)-metil-, lri-(6-10 szénatomos aril)-metil vagy (2-6 szénatomos alkanoil-oxi)-(l-6 szánatomoB alkil)-észterek. A kiindulási RbOIí általános képletű vegyületot, sóját vagy reakcióképoB származékát ismert eljárásokkal állítjuk elő, és izolálás után reagáltatjuk a 7-araino-vegyülettel, de eljárhatunk úgy is, hogy a vegyületet nem izoláljuk, hanem a kapott reakciókópes származékot közvetlenül reagáltatjuk egy (II) általános képletű 7-amino-vegyűlettel. Ha az Rb0II vegyületet a szabad sav vagy sója formájában alkalmazzuk, megfelelő kondenzálószert kell használni, igy például N,N’-diszubsztituélt karbodiimidet (például N,N'-diciklohexil-karbodiimidat); azolidokat (például N,N’-karbonil-diimidazolt vagy N,N*-tiokarbonil-diimidazolt); dehidratálÓBzereket (például N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolint, foszfor-oxi-kloridot vagy alkoxi-acatilént); 2-halogén-piridinium-BÓt (például 2- -klór-piridinium-metil-jodidot vagy 2-fluor-piridinium-metil-jodidot). Azok a reakciók, amelyeknél ezeket a kondenzálószereket használjuk, az RhOH általános képletű karbonsav reakcióképes származékán keresztül játszódhat le. A reakciót általában inert oldószer jelenlétében végezzük, így például éterek (például dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter, terc-butil-motil-ótor, di-izopropil-óter vagy etilónglikol-dimetil-óter); észterek (igy például etilformiát, etil-acelát vagy n-butil-acetát); halogénezett szénhidrogének (igy például diklór-metán, kloi-oform, szóntetraklorid, triklén vagy 1,2-diklór-etán); szénhidrogének 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
