195966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

27

195066

28

peroxid-kevorék. Persavként gyakran alkalmazunk perecoleavat, perbenzoosavat, vagy p-klór-perbenzoesavat. A reakciót általában oldóazer jelonléláben végezzük. Oldóazerként alkalmazhatunk étereket (például dioxánt vagy tetrahidrofuránt), halogénezett szénhidrogéneket (például diklór-raetént vagy kloroformot vagy klórbenzolt), szerves savakat (például hangyaBavat, ecetsavnt vagy trifluor-ecetsavat), arnidokal (például dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot). A reakcióhómérsóklet -20 4C és 80 °C, előnyösen minél alaceonyabb, például -20 és 20 °C közötti érték.

Általában ismert, hogy az (I) általános képletű (Z = S) cefém-vegyületok oxidálásakor S-konfigurációjú szulfoxid-származékokat nyerünk. Az R és S szulfoxid-származékokat az oldhatóságbeli különbség alapján, vagy kromatográfióval az elúcióa Bebességbeli különbségek alapján választhatjuk szét. A szulfoxidok előállítását az (I)-(4) eljárások előtt vagy után végezzük.

A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket is magukban foglaló (I) általános képletű vegyületeket orálisan vagy nem orálisan, injekciók, kapszulák, tabletták vagy granulátumok formájában, az ismert penicillin és cofalosporin-kéBzltményekhez hasonlóan adagoljuk. A dózis nagysága embereknél ób állatoknál egyaránt 0,5-80 mg/nap, előnyösen

1-20 mg/nap testtömeg kilogrammonként, 3-4 részre osztva. Az injokciókészítmények hordozóanyaga általában desztillált víz vagy fiziológiás oóoldat. Kapszula-, por-, granulátum- VBgy toblettakészitmény előállításánál a találmány Bzerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket ismert gyógyszerószetileg elfogadható adalékanyagok (például keményítő, maltóz, szaccharóz, kalcium-karbonét vagy kalcium-foszfát), kötőanyagok (például keményítő, gumiarébikum, karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz vagy kristályos cellulóz), BÍkosítóanyagok, (például magnézium-sztearát vagy talkum) és szétesést elősegító szerek, például (karboxi-metil-kalcium vagy talkum) keverékével keverjük el.

A következő referencia és kiviteli példákban a találmány szerinti eljárást a korlátozás szándéka nélkül, közelebbről ismertetjük.

Az oszlopkromatográfiánál nyert eluátumokat vékonyréteg-kromatográfiéval (TLC) ellenőrizzük, BOFas« (Merck Gyártmány) típusú TLC-lemezt alkalmazva. A kifejlesztéshez használt oldószer azonos az eluálásnál alkalmazott oldószerekkel, detektálásra UV detektort alkalmazunk.- Az oszlopkromatogréfiánál használt szilikagól Merck gyártmányú, Kieselges 60 (230-400 mesh), a Cephadex

Pharmacia Pine Chemicals, A XAD-11 gyanta Rohm &. HaaB Co. gyártmány. Az NMR spektrumot XL-100A (100 MHz)-, EM390 (90 MHz)-, EM360 (60 MHz) vagy T6o (60 MIlz)-t!pusú

spektrométerrel készítettük, belső vagy külső standardként tetrametilszilánt használunk, a á értékek ppm-et jelentenek. A zárójelben levő számértékek a keverék-oldószerek keverési arányét jelentik. Az oldószereknél a jel vegyeaszázalékot jelent. A példáknál szereplŐ

rövidítések a következők:

s

: szingulett

d

: dublett

t

: triplelt

q

: kvartett

Abq

: AB típusú kvartett

d.d

: kettős dublett

m

: multiplett

br.

: BzéleB

J

: csatolási konstans

DMSO

: dimetil-szulfoxid

D20

: deutérium-oxid

CDClj

: deutero-kloroform

1. Referencia-példa

74 - f 2-/2-Klór-ace tamido-Uazol-4-U/-2 (Z)-metoxi-imino-acelarnido)-3- (3-oxo- butiril-oxi-me til)-3-cefém-4-kar bonsav

500 ml tetrahidrofurán és 500 ml víz elegyében 157 g 7,&-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi-me til )-3-cefém-4-kar bonsavat Bzuszpendálunk, majd kis adagokban, keverés közben, hozzáadunk 141 g nátrium-hidrogén-karbonálot, majd 150 g 2-{2-klór-acetamido-tiazol-4- -il)-2(Z)~metoxi-imino-acetil-klorid-hidrokloridot, 20 perc leforgása alatt, 5 °C hőmérsékleten; ób a keverést további egy órán át folytatjuk.

A reakció lejátszódása után a keverék pll-ját 10/C-os sósavval 3-as értékre állítjuk be, kétszer 1-1 liter etilacetát-tetrahidrofurán 1 : 1 tórfogatarányú elegyével extraháljuk, az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó szintelen poranyagot 200 ml etil-acetáttal eldórzsöljük és Bzürjük. A kapott anyag 253 g cím szerinti termék.

Elemanalízis a következő összegképlet alapján: CaoHioCINjOsSj

Számított: C%=41.85, H%=3.51, N%=12.20;

Talált: CX=41.39, HX=3.57, NX=11.94.

IR spektrum^ m KBr cm"1: 1780, 1740,

1700, 1655,

1540, 1410.

NMR spektrum (Ds-DMSO) é:

2,0 (3H, s), 3,45 ás 3,68 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,65 (2H, s), 3,92 (3H, s), 4,38 (2H, s), 4,79 és 5,09 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 5,85 (1H,

d.d, J = 5 Hz és 8 Hz), 7,44 (1H, s), 9,66 (1H, d, J = 8 Hz), 12,85 (1H, br, e).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15