195966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 195966 30 7fi -{2-/2-Amino-tiazoI-4-il/-2(Z)-metoxi-imino-ace tárni do)-3-(3-oxo- b u lí ril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbon8av 500 ml 1 : 1 térfogatarányú tetrahidrofurán-vlz elegyben 150 g 7/j-2-(2-/klór-acetami do-liazol-4-il/-2 (Z) -ma toxi-imino-acelamido)‘-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil-3-cefém-4-karbonBavat oldunk, majd hozzáadunk 51 g nátrium-N-raetil-ditio-karbamátot, és a kapott reakciókeveréket 20 °C-on 3 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 200 ml etil-acetátot, a uzervea réteget elválasztjuk, a vízbb réteg pH-ját 10X-os BÓsavval 4-ea értékre beállítjuk. A kiváló olajos anyagot 1 liter 1 : 1 térfogatarányú tetrahidrofurán/etil-acetát eleggyel extraháljuk, a vizes réteget továbbá 200 ml 1-butanollal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 200 ml etil-acetátot adunk, összekeverjük, és a kiváló kristályokat Bzűrjük. A kapott termék 90 g cím szerinti vegyület. Elemanalízis a kővetkező összegképlet alapján: CialIisNsOaSi Számított: CX=42.19, HX=4.30, NX=13.55; Talált: CX=41.94, H%=4.11, NX=13.59. IR spektrum KBr cm'1: 1770, 1710, 1620, 1520 NMR spektrum (Da-DMSO) i: 2,20 (3H, s), 3,43 és 3,65 (2H, ADq, J = 18 Hz), 3,62 (2H, s), 3,86 (3H, b), 4,78 és 5,06 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,14 (1H, d, J = 5 Hz), 5,79 (1H, d.d, J = 5 Hz és 8 Hz), 6,73 (III, s), 7,17 (2H, br.), 9,56 (1H, d, J = 8 Hz). 2. Referencia-példa 3. Referencia-példa Ifi - (2-/2-Aminoiiazpl-4-il/-2(Z)-e toxi-imino-acetamido)-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém~4-karbonBav 100 ml dimetil-formamidban feloldunk 23 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-etoxi-imino-ecetsavat, hozzáadunk 15 g 1-hidroxibenzotriazolt és 20,6 g diciklohoxilkarbodiimidet, és a keveréket 20 sC-on 1,5 órán ót keverjük. Az oldhatalan részt leszűrjük, és a szűrletet jéghűtés mellett 100 ml dimetil-formamidban oldott 31 g 7fiamino-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4- karbonBavhoz és 28 ml trietil-aminhoz adagoljuk, és a kapott keveréket 20 °C-on 3 órán ót keverjük.. Ezután 500 ml étert adagolunk, a kiváló csapadékot szűrjük és 100 ml vízben oldjuk. A vizes oldat pH-ját lOX-os BÓsavval 3-as értékre beállítjuk, kétszer 200 ml metil-etil-ketonnal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetáttal mossuk, A kapott anyag 31 g cím szerinti vegyület. IR Bpektrum^.ix KBr cm'1: 1780, 1720, 1660. NMR spektrum (Dí-DMSO) i: 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,25 (3H, s), 3,45-3,65 (4H,m), 4,20 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,70 és 5,10 (2H, ABq, J = 18 Hz), 5,25 (211, d, J = 5 Hz), 5,90 (1H, d.d, J = 5 Hz és 8 Hz), 6,90 (1H, s), 7,20-7,80 (2H, br), 9,B0 <1H, d, J = 7,5 Hz). 4. Referencia-példa 7fi-( 2-/2-Amino-tiazol-4-il/-2(Z)-propoxi-imino-acetamido)-3-(3-oxo-rbutiril-oxi-melil)-3-cefém-4-karbonBav > 10 ml dimetil-formamidban 1,7 g 2-(2- -amino-tiazol-4-il)-2{Z)-propoxi-imino-ecetsavat oldunk. Az oldathoz 1,5 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 1,73 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd az elegyet 20 °C-on 1,5 órán keresztül keverjük. Az oldhatatlan csapadékot leszűrjük, és a szűrletet 2,7 g 7£-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsav és 10 ml dimetil-formamidban oldott 3,2 ml trietil-aminhoz adjuk. A reakcióelegyet 20 °C-on 3 órán keresztül keverjük, majd 100 ml dietil-étert adunk hozzá. A kicsapódott szilárd anyagot szűréssel gyűjtjük össze, és 50 ml vízben oldjuk. A kapott vizes oldat pH-ját 3,0-ra állítjuk be, majd 3 x 50 ml 1-butanollal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, az így kapott szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk, és így 1,7 g cím szerinti terméket kapunk. IR spektrum^ BU KBr cm'1: 1790, 1750, 1720, 1680, 1640, 1555. NMR spektrum (Ds-DMSO) á: 0,91 (3H, t, J = 7 Hz), 1,4-1,85 (2H, m), 2,18 (3H, b), 3,45 és 3,70 (2H, ABq, J = 16 Hz), 3,84 (2H, b), 4,10 (2H, t, J = 7 Hz), 4,76-5,08 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,04 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,80 (1H, d.d, J = 4,5 Hz A 8 Hz), 6,87 (1H, s), 7,13 (2H, br, s), 9,70 (1H, d, J = 8 Hz). 5. Referencia-példa 7fi-(2-/2-Amino-tiazol-4-il/-2(Z)-izopropoxi-imino-acetamido)-3-(3-oxo-butiril-oxi--metil)-3-cefém-4-karbanBav Kiindulási anyagként 2-{2-amino-tiazol~ -4-il)-2(2)-izopropoxi-imino-ecelsavat és 7 fi-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4- -karbonsavat alkalmazva a cím szerinti ter5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
