195966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 195966 26 (4) Eljárás: (I) általános kápletű vegyülelek előállítására, ahol R4 == Rc = amini-védő-csoport (4-1) Az (I) általános kápletű vegyületet, amelyben R4 = Rc, előállíthatjuk, ha (II) általános kápletű 7-amino-vegyületet (/I/, R4 = hidrogénatom) omino-védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel, például oxi-karbonilező reagenssel reagáltatjuk. (L reakcióvázlat). Az oxi-karbonilező reagens lehet például szubsztituált oxi-karbonil-halogenid (például bromid, klorid vagy jodid) szubsztituált oxi-karbonil-azid, Bzubsztituált oxi-karbonil-szulfid, szubsztituált oxi-karbonsavanhidrid vagy szubsztituált oxi-karbonil-azolid (például imidazol, N-metil-imidazol, triazol, 2-tio-oxazolid vagy 2-oxo-oxazolid). A reakciót általában oldószer, előnyösen vízmentes oldószer jelenlétében végezzük. Ilyenek például éterek (például dioxán, tetrahidrofurán, dietiléter, terc-butil-metil-éter, diizopropil-éter, vagy etilénglikol-dimetil-éter), halogénezett szénhidrogének (például diklór-etán, kloroform, széntetraklorid, triklén vagy 1,2-diklór-etán), nitrilek (például acetonitril), alkoholok (például metanol, etanol propanol vagy butanol), szénhidrogének (például n-hexán, benzol, vagy toluol), amidok (például dimetil-formamid, dimetil-acetamid, vagy hexametil-foszfor-triamid) vagy szulfoxidok (például dimetil-szulfoxidok), vagy ezek bármelyikének keveréke. Az oxi-karbonilező reagens mennyisége 1 mól (II) általános kápletű vegyületre számítva általában 1-5, előnyösen 1-2 mól. A reakcióidő értéke a (II) általános képletű vegyűlet, az oxi-karbonilező reagens, valamint az oldószer fajtája és a reakcióhómérsáklet függvényében változik, 1 perc és 48 óra, előnyösen 10 perc és 2 óra között. A reakcióhőmérséklet -80 4C és 80 4C, előnyösen -40 °C és 40 "C, még előnyösebben -30 °C és 30 4C közötti érték. Amennyiben szubsztituált oxi-karbonil-halogenidot használunk oxi-karbonilező reagensként, a reakciót általában savmegkölószer jelenlétében végezzük a felszabaduló hidrogén-halogenid megkötése érdekében. Savroegkőtószerként alkalmasak például a kővetkező vegyűletek: szervetlen bázisok (például nátrium-, kálium- vagy kalciumkarbonát, vagy nátrium-hidrogén-karbonét) tercioraminok (például trietilamin, tri-n-propil-amin, tri-n-butil-amin, diizopropil-etil-amin, ciklohexil-dimetil-amin, piridin, lutidin, -j-kollidin, N,N-dimetil-anilin,-N-metil-piperidin, N-metil-pirrolidin vagy N-metil-morfolin), vagy alkilén-oxidok (például- propilén-oxid vagy epiklór-hidrin). (4-2) (XII) általános képletű vegyület BÓja, vagy észtere és (A1) általános képletű imidazol-vegyülot vagy sója reagáltatásával (Ic) 14 (R° = Rc) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk. A reakciót az M reakcióvázlaton szemléltetjük. A reakció lefutása lényegében azonos a (1) és (3-2) eljárásnál ismertetett reakciókéval. A (XII) általános képletű kiindulási vegyűletet, Bóját vagy észterét előállíthatjuk például a (4-1) eljárásnál leírlak szerint, azzal a (IX) általános képletű vegyület és valamely oxi-karbonilező vegyület reagáltatásával. A reakciót az N reakcióvázlat szemlélteti. A fentiek szerint (I) — (4) eljárásokkal előállított vegyületekből a védőcsoportok eltávolítása és tisztítása után nyerjük a találmány szerinti (1) általános képletű vegyüle■leket. A védőcsoportok eltávolítását és a tisztítást a kővetkezők szerint végezzük: Védócaoportok eltávolítása: a vódócsoportok eltávolítását a 0-laktém és peptidkémiában ismert és alkalmazott eljárások szerint végezzük. így például a roonohalogén-acetil- (például klóracetil- vagy brómacetil)-csoport eltávolítását tiokarbamiddal, az alkoxi-karbonil- (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil)-csoport eltávolítását szei-ves, például sósavas kezeléssál, az aralkil-oxi-karbonil-(például benzil-oxi-karbonil-, para-metil-benzil-oxi-kar bond- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-csoport eltávolítását katalitikus redukcióval vagy a (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-csoport eltávolítását savas közegben, cinkkel vógezz ük. Amennyiben az (I) állaláno.B képletű vegyület észter-származékát állítottuk elő, az éaztercBoport eltávolítása szintén ismert eljárásokkal történik. így például a 2-metilszulfonil-éazter bázissal, az aralkil-éaztereket (benzil-észter, p-metoxi-benzil-észter, p-nitro-benzil-észter) Bavval, például trifluor-ecetsavval-kezelve, vagy katalitikus redukcióval, a 2,2,2-triklór-eÜl-ószterl savas közegben (például ecetsavval) cinkkel kezelve én a szilil-éaztert (például trimetil-szilil vagy terc-butil-dimetü-szilil-észlert) vízzel kezeljük. Az (I) általános kápletű vegyűletek tisztítása: a vegyűletek tisztítását (kívánt esetben a védőcsoportok eltávolítása után) ismert eljárásokkal hajtjuk végre, így például extrakcióval, oszlopkromatogréf iával, kicsapéssal vagy átkristélyosítással. Az ily módon kinyert vegyületeket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sókká, vagy biológiailag instabil nem-toxikus észterekké alakíthatjuk. Az (I) általános káplolű cefém-vegyület (Z = S) szulfoxid-azárinazékát (Z = S—^ 0) a vegyület oxidálásával nyerjük. A cefém-vegyület kénatomjának oxidálására alkalmas oxidálószerek például az oxigén, persavak, hidrogón-peroxid vagy hidro-peroxidok vagy a2 oxidációs reakciókeverékhez adagolt és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
