195965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diaza-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 195965 10 la diasztereoizomerekre választhatunk szót, önmagában ismert módon. Az eljárás szerint egy bármely fenti módon előállított (I) általános kópletű vegyületet gyógyáBzatilag alkalmas savakkal vagy bázisokkal képezett sóikká alakíthatunk. A sóképzéshez savként szervetlen savakat (pl. hidrogén-halogenideket, mint pl. hidrogén-bromidot vagy BÓsavat; vagy kénsavat, foszforsavat, salétromsavat stb.) vagy szerves savakat (pl. ecetsavat, maleinsavat, fumársavat, borkősavat, citromsavat, metán-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat Btb.) alkalmazhatunk. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas bázisként pl. alkálifém-hidroxidokat (pl, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot), alkáliföldfém-hidroxidokat (pl. kalcium-hidroxidot vagy magnézium-hidroxidot), ammóniura-hidroxidot vagy szerves bázisokat (pl. diciklohexil-karbodiimidet stb.) használhatunk. Az a) eljárásnál felhasznált, B helyén etilén- vagy vinilóncsoportot, R3 helyén karboxil- vagy alkoxikarbonil-csoportot, R4 és R5 helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási anyagok, amelyekben n z 1, általában ismert vegyületek. A fenti vegyület-csoport specifikusan le nem írt képviselőit a példákban leírtak szerint vagy azzal analóg módon állíthatjuk elő. A többi (II) általános képletű vegyület új és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Ezeket a vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely képletben R4, Rs, n, B és Hal jelentése a fent megadott; X jelentése halogénalom és R30 jelentése alkoxikarbonil-csoporl), majd szükség esetén az R30 helyén levő alkoxikarbonil-csoportol karboxilcsoporttá, vagy egy másik alkoxikarbonil-csoporttá alakítjuk. A (VIII) általános képletű vegyületek gyűrűzárását önmagában ismert módon végezhetjük. A reakciót megfelelő inert szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban vagy letrahidrofuránban), adott esetben valamely bázis (pl. alkálifém-karbonát, mint pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát, stb.; vagy tercier szerves bázis, pl. trielil-amin, N-elil-morfolin stb.) jelenlétében, 0-80 °C-os hőmérsékleten játszathatjuk le. A gyűrűzárást előnyösen in situ, a (VIII) általános képletű vegyület izolálása nélkül hajthatjuk végre. Az R30 helyén levő alkoxikarbonil-csoportot hidrolízissel alakíthatjuk karboxilcsoporttá. A kapott, R3 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet észterezhetjük. Az R3 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon történő átészterezéssel R3 helyén másik alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Az R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyüleleket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a keletkező (XI) általános képletű vegyuletből a benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk (a képletekben B, R30, n, X és Hal jelentése a fent megadott cs Z jelentése benziloxikarbonil-csoport). A (IX) és (X) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismét vegyületekkel analógak. A (IX) és (X) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. inert szerves oldószeres közegben (pl. halogénezett szénhidrogénekben, mint pl. diklór-metánban), savmegkötószer (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. nátriumkarbonát; vagy alkálifém-hidrogén-karbonátok, pl, nátrium-hidrogén-karbonát stb.) jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk. A kapott (XI) általános képletű vegyületböl a benziloxikarbonil-csoportot önmagában ismert módon hasíthatjuk le, pl. hidrogén-bromiddal, jégecetben szobahőmérséklet körüli hőfokon történő kezeléssel, vagy katalitikus hidrogénezéssel. Az R4 és Rs helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben n és Hal jelentése a fent megadott és Bz jelentése benzilcsoport), a kapott (XIII) általános képletű vegyületből (mely képletben B, R30, n, Hal Bz és Z jelentése a fent megadott) a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk és a kapott (XIV) általános képletű savat (mely képletben B, R30, n és Hal jelentése a fent megadott) a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk. A (XII) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (IX) és (XII) általános képletű vegyület reakcióját a (IX) és (X) általános képletű vegyületek reagáltatásával analóg módon végezhetjük el. A (XIII) általános képletű vcgyülclckból a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le, pl. nemesfém-katalizátor (pl. szénre felvitt palládium) jelenlétében történő katalitikus hidrogénezéssel. Az R30 helyén levő), tercier butoxikarbonil-csoporttól eltérő csoportot jégecetben hidrogén-bromiddal hasíthatjuk le. A (XIV) általános képletű savnak a megfelelő (VIII) általános képletű savhalogeniddé történő átalakítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. a megfelelő halogénezőszer (mint pl. tionil-klorid, foszfor-pentaklorid stb.) segítségével. n, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 65 6
