195965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diaza-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 195965 8 c) Rs helyén alkoxikar bonil- vagy aralkoxikarbonil-csoporlot vagy (ii) általános képletű csoportot és R3 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy R3 helyén alkoxikar bonil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R1 jelentése a fent megadott; R!0 jelentése alkoxikarbonilvagy aralkoxikarbonil-csoport vagy (ii) általános képletű csoport és Q jelentése kilépő csoport), majd kívánt esetben egy, az a), b) vagy c) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá; R2 helyén (ii) általános képletű csoportot és R3 helyén karboxil- vagy tercier buloxikarbonil-CBoporlol tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy R2 helyén alkoxikar bonil-csoport és R3 helyén karboxil- vagy tercier butoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R* és R7 jelentése a fent megadott); és/vagy kívánt esetben egy kapott diasztereoizomer keveréket a diasztereoizomer racemátokra vagy optikailag tiszta diasztereoizomerekre szétválasztunk; és kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyögyászatilag alkalmas sójává alakítunk. A találmányunk szerinti a) eljárás során a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük eh A rekaciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, inert szerves oldószerben hajthatjuk végre. Inert szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt stb.), dimelil-formamidol, stb. alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként előnyösen tercier szerves bázisokat (pl. trietil-amint atb.) használhatunk. Savmegkötőszerként azonban a (III) általános képletű vegyület fölöslege is szolgálhat. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten - kb. 60 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon - hajthatjuk végre. A b) eljárás szerint a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reduktív alkilezésót önmagában ismert módon végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon, hogy a reakciói nálrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. vízben vagy víz és valamely alkanol elegyében, pl. vizes etanolban stb.) hajtjuk végre. Előnyösen Bemleges körülmények között, szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk. Az eljárás másik foganatosítóéi módja szerint a (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott képződő Schiff-bázist in situ katalitikusán hidrogénezzük. A katalitikus hidrogénezés sorén a B helyén levő viniléncsoport etiléncsoporttó redukálódik. A katalitikus hidrogénezést szokásos körülmények között végezzük el, így pl. nemesfém-katalizátor (pl. szénre felvitt palládium) vagy Raney-nikkel jelenlétében, inert szerves oldószerben (pl. alkanolban, mint pl. etanolban) szobahőmérsékleten és 1- 10 aim. nyomáson dolgozhatunk. A c) eljáráB során R3 helyén alkoxikarbonil-CBoportol tartalmazó (IV) általános képletű vegyület és a (VI) általános képletű vegyüíet reakcióját előnyösen inert szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban, dimelil-szulfoxidban, acetonitrilben Blb.), mintegy 0-100 °C-ob hőmérsékleten, savmegkótószer (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. nálrium-karbonáf, tercier szerves bázisok, mint pl. trietil-amin; vagy bázikus ioncserélő gyanták) jelenlétében végezhetjük el. A (VI) általános képletű kiindulási anyagokban Q helyén levő kilépő csoport pl. halogénatom (mint pl. brómatom) vagy -O-SOiY általános képletű szulfonátcsoport lehet (ahol Y jelentése metil-, trifluor-metil- vagy p-tolil-csoporl stb.) Egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: A találmányunk szerint az R3 helyén alkoxikarbonil-csoportot és R3 helyén karboxil- vagy tercier buloxikarbonil-csoportol tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el így pl. vízben vagy alkoholos közegben, alacsony hőmérsékleten (pl. mintegy 0 °C-on) vagy zárt csőben melegítés közben dolgozhatunk. Az R2 és/vagy R2 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek észlerezését külön bejelentésben ismertetjük (5409/87 alapszámú bejelentés). Az R2 és/vagy R3 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű észtert savval vagy bázissal történő kezeléssel a megfelelő, R2 és/vagy R3 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavvá alakíthatjuk (ld. az 5410/87 alapszámú bejelentésünket). Az R3 és/vagy R3 helyén aralkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidrogenoliziaével R2 és/ vagy R3 helyén karboxilcsoportot és B helyén metilén- vagy etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüleleket állíthatunk elő. Az eljárást az 5411/87 alapszámú megosztással keletkezett bejelentésünk ismerteti, ti. Egy diasztereoizomer keveréket diasztereoizomer racemátokra vagy optikailag tiszr; 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
