195964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolizin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
10 195964 adalékanyagként például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, ízesítőanyagokat, konzerválószereket, színezőanyagokat és egyéb hasonló anyagokat használhatunk; szilárd orális készítmények - például porok, kapszulák vagy tabletták - előállítására hordozó- és adalékanyagként például keményítőket, cukrokat, hígítóanyagokat, granulálóanyagokat, csúsztatóanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat és egyéb hasonló anyagokat használhatunk. Egyszerű adagolhatóságuk miatt a legelőnyösebb dózis-egyBÓgformák a tabletták és a kapszulák, ezekben természetesen szilárd gyógyászati hordozóanyagokat használunk. Kívánt esetben a tablettákat cukorbevonattal vagy enterális bevonattal is elláthatjuk, a szokásos módon. Parenterális - például intramuBzkuláris - alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményekben a hordozóanyag rendszerint steril víz, amelyben azonban egyéb anyagok - például oldódást elősegítő vagy konzerváló anyagok - is lehetnek. Az injektálható szuszpenziós készítmények hordozóanyagként megfelelő cseppfolyós anyagot, továbbá szuszpendálószereket és egyéb hasonló adalékanyagokat tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények dózisegységenként - azaz tablettánként, kapszulánként, por-csomagonként, injekciós ampullánként, teáskanalanként, Btb. - közel 10-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. A példákban E a transz, Z a cisz izomer-formákat jelöli. 1. példa a) l-(2-Bróm-fenil)-3-(2-piridinil)-2-propen-l-on 75 g (0,7 mól) piridin-2-karbaldehidet adunk részletekben 150 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat és 75 ml metanol elegyéhez 10 °C-on. Az elegyhez 90 perc alatt, keverés közben cseppenként 75 g (0,377 mól) o-bróm-acetofenont adunk. Az elegyet további 90 percen ót 1 °C-on keverjük, majd víz és dietil-éter között megosztjuk. Az éteres fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott olajat kristályosítjuk, majd 2-propanolból ótkristályosítjuk. 53 g (50%) l-(2-bróm-fenil)-3-(2-piridinil)-2- propen-l-ont kapunk, olvadáspontja 67- 69 «C. b) 3ac-(2-Br0m-fenil)-8aß-oklahidroindolizin-hidrogén-klór id [(I) általános képletben A c fenilcsoport, R1 = 2-Br, x = 1] 188 g (0,65 mól) l-(2-bróm-fenil)-3-(2- piridinil)-2-propen-l-on 600 ml jégecettel készült oldatát 20 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátor felett 4,14 x 105 Pa nyomáson 3 napon át hidrogénezzük. Az elegyhez újabb 10 g 5% fémet tartalmazó Bzénhordozós ródiumkatalizátort adunk és a hidrogénezést 6 órán át tovább folytatjuk. A katalizátort leszűrjük ób az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éter és 3 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. Az átérés fázist sóoldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 157 g barna olajat kapunk, amelyet 115- 160 °C-on 64,5 Pa nyomáson Kugelrohr-feltéttel desztillálunk. 143 g olajat kapunk, amelyet két részben Waters Prep 500 preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon kromatografólunk, az eluálóst 95% hexán és 5% dietil-éter elegyével végezzük. Az első fő komponenst tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 125 g olajat kapunk. A hidrogén-klorid-sót metanol-acetonitril-hidrogén-klorid eleggyel készítjük, és a metanol elpárologtatósa után kristályosítjuk. 102 g cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, két részletben, olvadáspontja 210-217 “C, a hozam 72%. Acetonitrilből étkristólyosítva 211-215 °C olvadáspontú te:-méket kapunk. c) 3cc-(2-Bróm-fenil)-8aar-oktahidro-indolizin-hidrogén-klorid [(I) általános képletben A = fenilcsoport, R1 = o-Br, x = 1] Az lb. példában ismertetett preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopot az első komponens eluálása után dietil-éterrel eluóljuk. Az oldószer elpárologtatósa utón 1,64 g olajat kapunk. A hidrogén-klorid-sót metanol, dietil-éter és hidrogén-klorid elegyével állítjuk elő, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 1,22 g cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 188-190 °C. 2-10. példa Az la. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő (II) általános képletű metil-ketonok ekvivalens mennyiségét használjuk (Y jelentése metilcsoport) az o-bróm-acetofenon helyett. A reakció termékeként az 1. táblázatban ismertetett, az la. példa termékével analóg (III) általános képletű l-aril-3-(2-piridil)-2-propen-1-on-származékokat (2a-10a. vegyületek) kapjuk. A fenti vegyületeket hidrogénezve 1 l r; 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
