195962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidinil-metil-tio- benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
4 195962 5 Azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben n értéke 1, megfelelő bázissal reagáltatva bázisos sókat képezhetnek. Ilyen sók pl. a nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium- és magnézium-sók, amelyek a szakember számára jól ismert módszerekkel állíthatók elő. így pl. a nátrium-, kálium- és litium-sók úgy állíthatók elő, hogy a vegyületeket vizes vagy nemvizes közegben nátrium-, kálium- vagy litium-hidroxiddal reagáltatjuk. A kalcium-sók pedig úgy állíthatók elő, hogy a nátrium-, kálium- vagy lítium-sókat vizes vagy nemvizes közegben kalcium-kloriddal reagáltatjuk. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0, ugyancsak képezhetnek bázisos sókat, de nehezebben, mint az ' olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1, a kénatoraon aszimmetriacentrummal rendelkeznek, és Így optikailag aktívak. Ennél fogva ezek a vegyületek két optikai izomer (enantiomer) alakjában fordulnak elő. Ezenkívül azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R^R7 közül egy vagy több jelentése elágazó 3-4 szénatomos alkilcsoport (önmagában vagy más csoport részeként) további aszimmetriacentrumo(ka)t tartalmazhatnak, a 3-4 szénatomos alkilceoportok jelenléte következtében. Az ilyen vegyületek ugyancsak két (vagy több) optikai izomer alakjában jelennek meg. Meg kell jegyeznünk, hogy a találmány szerinti valamennyi vegyület esetében úgy tekintjük, hogy az R1 és R4, illetőleg R2 és r3 szobahőmérsékleten oldatban egyenértékű. Ez a benzimidazol mag tautomerizmusának tulajdonítható, amelynek következtében egyensúly áll fenn a két lehetséges alak között. A találmány szerinti eljárás, (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezhető, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - e képletekben R*—R6 jelentése, valamint X és Y jelentése azonos az (I) általános kép■ lettel kapcsolatban megadottal és L1 és L2 egyikének jelentése -SH csoport, a másiké pedig egy merkaptánnal kiszorítható kilépő csoport; és kívánt esetben (i) egy Így keletkezett (I) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 0, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelyben n értéke 1, és vagy (ii) egy gyógyászati szempontból elfogadható bázisos sót ltépzünk. A merkaptánnal kiszorítható L1 kilépő csoportra példák a következők: halogén- (pl. klór-, bróm- vagy jód-) -atom; aril-szulfonil-oxi- (pl. toluol-szulfonil-oxi-) -, alkil-szul-A fonil-oxi- (pl. metán-szulfonil-oxi-) -, alkil-tio- (pl. metil-tio-) -, alkil-szulfinil- (pl. metil-szulfinil-) -, vagy alkil-szulfonil- (pl. metil-szulfonil-)- csoport. A megfelelő L2 kilépő csoportok azonosak az L1-re megadottakkal, ezenkívül L2 jelentése lehet 1-4 szénatomos acil-oxi (pl. acetoxi-) - vagy hidroxilcsoport. Ha a (II) általános képletű vegyületben L1 jelentése -SH csoport és a (III) általános képletű vegyületben L2 jelentése kilépő csoport, e vegyületek reakcióját bázisos körülmények között végezhetjük egy közömbös oldószer jelenlétében; a reakció hőmérséklete a szobahőmérséklet éa az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között választható meg. A megfelelő oldószerek közé tartoznak a rövidszénláncú alkoholok - pl. a metanol vagy az etanol -, a rövidszénláncú alkanolok vízzel alkotott elegyei vagy az éterek, pl. a dimetoxi-etán vagy a tetrahidrofurán. A megfelelő bázisok a szakember számára nyilvánvalók; ilyenek pl. az alkálifém-hidroxidok - pl. a nátrium- vagy a kéliura-hidroxid -, az alkálifém-alkoholátok - pl. a kálium-terc-butilát -, az alkálifém-hidridek - pl. a nátrium- vagy a kálium-hidrid - vagy a tercier szerves aminok, pl. a trietil-amin. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre etanolban mint oldószerben, nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében. Ügyelnünk kell arra - és ez a szakember számára nyilvánvaló -, hogy bázisos körülmények között L2 helyettesítőként hidroxil és acetoxi-csoporttól különböző csoportot alkalmazzunk, amilyen pl. a halogénatom, előnyösen a klóratom. A reakció ezenkívül végezhető semleges körülmények között, egy közömbös szerves oldószer jelenlétében, az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén. Megfelelő oldószerekként az előzőekben említetteket alkalmazhatjuk. Egy másik megoldás szerint, ha L2. jelentése hidroxil vagy 1-4 szénatomos aciloxi-csoport, pl. acetoxi-csoport, a reakciót savas körülmények között hajthatjuk végre. A .megfelelő savas körülmények’ kifejezés jelentése a szakember számára nyilvánvaló; ilyen pl. a visszafolyató hűtő alatt való forralás hidrogén-bromidban, adott esetben ecetsav jelenlétében. Ha a (II) általános képletű vegyületben L1 jelentése kilépő csoport és a (III) általános képletű bázisos vegyületben Lz jelentése -SH csoport, e vegyületek reakcióját bázisos körülmények között végezhetjük, amint ezt leírtuk olyan (II) és (III) általános képletű vegyületek esetére, amelyekben L1 jelentése -SH csoport és L2 jelentése kilépő csoport. A reakció termékei olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0. Ezek a termékek olyan (I) általános képletű vegyületekké oxidálhatok, amelyekben n ér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
