195962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidinil-metil-tio- benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
G 195962 7 léke 1. Az oxidációt megfelelő oxidálószerekkel való reagáltatússal végezzük. Megfelelő oxidúlószerek pl. a következők: salétromsav, hidrogén-peroxid, persavak, perészterek, ózon, dinitrogén-letroxid, jód-benzol, N-halogén-szukcinamid, 1-klór-bcnzotriazol, hipohalogenidek - pl. a nátrium-hipoklorit vagy a Lerc-bulil-hipokloriL -, a diazabiciklo-(2,2,2)oktán-bróm komplex, nátrium-metaperjodút, szclén-dioxid, mangári-dioxid, krómsav, cérium-ammónium-nitrát, bróm, klór, vagy a szulfuril-klorid. Az oxidálószer előnyösen m-klór-perbenzocsav. Az oxidációs reakciót olyan körülmények között bájtjuk végre, amelyek a szakember számára tiolok szulfoxidokká való oxidációjával kapcsolatban ismertek. A reakciót célszerűen közömbös oldószerben végezzük, -70 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Megfelelő oldószer pl. a következők valamelyike: aromás vagy klórozott szénhidrogének - pl. benzol, toluol, diklór-metán vagy kloroform -, észterek - pl. az etil-acel.nL - vagy az éterek - pl. a dioxán -. A reakciót előnyösen diklór-metánban végezzük, -50 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten. Az (1) általános képlelü vegyületeket szabad bázisként vagy só alakjában kapjuk meg, a kiindulási anyagok és a reakciókörülmények függvényében, lia u szabad vegyü- Icthez juLunk, ez a szakember számára jól ismert hagyományos eljárások segítségével alakithaLó sóvá. Így pl. a vegyületet feloldhatjuk megfelelő oldószerben és az oldathoz hozzáadhatjuk a kívánt savat vagy a bázist. Ha viszont egy sóhoz jutunk, ez ugyancsak a hagyományos eljárások segítségével alakíthatók át a szabad vegyületté, pl. egy megfelelő savval vagy bázissal végzett kezeléssel. A racém keverékek a szokásos eljárások segítségével állíthatók elő és választhatók szét. Ilyen pl. az optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosilás vagy a nagytel jesitményü folyadék-affinitáskromntográfia (S. Allenmark, B. Bomgrcn, 11. Baren és P. O. Lngerslron, Analytical Biochemistry, 136, 293- 297, 1984). A (II) általános képletü benzimidazol közti termékek ismertek vagy a szakember álLal ismertekkel analóg eljárások segítségével állíthatók elő. Az olyan (II) általános képletü vegyületek pl., amelyekben L1 jelentése -SH csoport, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletü vegyületeket szén-diszulfiddal reagáltatjuk alkálifém-hidroxidok jelenlétében, vagy kálium-etil-xantát- Lal (Org. Syn. 30, 56) ill. tio-foszgénnel végezzük a rakciót. Az olyan (II) általános képletü vegyületeket, amelyekben L1 jelentése kilépő csoport - pl. halogénaLom -, megfelelő olyan (11) általános képletü vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben L1 jelentése hidroxilcsoport, pl. foszfor-oxi-kloriddal végzett kezeléssel. Az olyan (II) általános képletü vegyületek, amelyekben L* jelentése hidroxilcsoport, úgy állíthatók elő, hogy (IV) általános képletü vegyületket foszgénnel rcagáltatunk. A (IV) általános képletü vcgyulctek a következő helyeken leírtakkal analóg eljárásokkal állíthatók elő: 127763A sz. európai szabadalmi leírás, 2848531 sz, NSZK- beli szabadalmi leírás, Chemical Abstracts 60, 13352h, 1964 és Liebigs Ann. Chem. 730, p. 16-30, 1969. A (III) általános képletü vegyületek újak. Ezek a szakember számára jól ismertekkel analóg eljárások segítségével állíthatók elő. Azok a (III) általános képletü vegyületek, amelyekben L2 jelentése -SH csoport, olyan (III) általános képletü vegyületekböl állíthatók elő, amelyekben Lz jelentése kilépő csoport, pl. halogénatom, pl. NaSH-nal való reagáltatás segítségével. Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik gátolják az exogén és endogén úton stimulált, gyomorsav-kiválasztást és felhasználhatók a gyomor-bélrendszer elváltozásainak emlősökben, különösen emberben való kezelésére. Ilyen betegség pl. a gyomor- és duodenum-fekély és a Zollinger-Ellison szindróma. Az (1) általános képletü vegyületek ezenkívül felhasználhatók további olyan betegségek kezelésére, amelyek esetében sejtvédó és/vagy kiválasztást gátló hatás kifejtése Jdvánatos, pl. gyomorhurutos betegekben, NSAID által indukált gyomorhurut és krónikus és túlzott mértékű alkoholfogyasztással együtt, járó gyomorhurut, gyomorfekélyek, akut felső gyomor-bélrendszeri vérzés esetében, vérzés megelőzésére a gyomor-bélrendszer felső szakaszában olyan betegekben1, akiknél fennáll a gyomor-nyálkahártya stresszel összefüggő károsodása kialakulásának veszélye, valamint a kockázati tényezők csökkentésére, amilyen pl. a gyomor savassága. Feltételezzük, hogy emlősöknél való beadás után az olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyekben n értéke 0, kiválasztást gátló és sejtvédő aktivitásukat olyan (1) általános képletü vegyületekké való átalakulás után fejtik ki, amelyekben n értéke 1. Azt is feltételezzük, hogy az olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyekben n értéke 1, emlősöknek való beadás után kiválasztást gátló hatásukat úgy fejtik ki, hogy savas körülmények között egy másik, kémiailag reakcióképes származékká való átalakulás következik be. A gyógyászati alkalmazás során a találmány szerinti vegyületeket rendszerint a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában adagoljuk be. A találmny tárgya tehát a gyógyászati készítmények előállítására irányuk) eljárás is, amely készítmények egy (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
