195962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidinil-metil-tio- benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 195962 3 A találmány tárgya: eljárás új, helyettesített benziraidazol-szérmazékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények elóállitására. A szakember számára ismeretesek egyes helyettesített benzimidazol-származékok, amelyek képesek a gyomorsav-kiválasztás gátlására. Az 1 500 043 és 1 525 958 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás pl. 2-piridil-alkil-tio- és 2-piridil-alkilszulfinil-benzimidazol-származékokat ismertet, amelyekben a piridilcsoport előnyösen alkilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített. Ezenkívül az 5129B, 74341A és 80602A sz. európai szabadalmi leírások olyan 2-piridil-alkilszulfinil- és 2-piridil-alkil-tio-benzimidazol-származékokat ismertetnek, amelyekben a piridil-csoport előnyösen 1-3 metil-, etil-, me toxi-, etoxi-, metoxi-etoxi- vagy etoxi-etoxi-csoporttal helyettesített. A 2 134 523A sz. brit szabadalmi leírás továbbá hasonló vegyületeket ismertet, amelyekben a piridilcsoport előnyösen 1-3 helyettesitőt tartalmaz. Ezek a vegyületek feltehetően a gyomor-bélszakasz H*-K* ATP-áz gátlása segítségével fejtik ki hatásukat. (Fellenius E., Berglindh T., Sachs G., Olke L., Eiander B., Sjestrand S. E. és Wellmark B., Nature 290, p. 159-161). A 4 359 465 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ezenkívül egyes 2- -piridil-alkil-tio- és 2-piridil-alkilszulfinil-benziraidazolok sejtvédő hatását és a gyógyászatban a gyomor-bélrendszer gyulladásos kezelésére, vagy elváltozásainak megelőzésére való alkalmazását tárgyalja. Most azt találtuk, hogy az olyan 2- vagy 4-pirimidil-alkilszulfinil- (és -tio-) -benzimidazolok, amelyekben a pirimidilcsoport egy helyettesített aminocsoportot tartalmaz, gátolja az exogén és endogén ütőn stimulált gyomorsav kiválasztást. A találmány tárgya tehát: eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható bázisos sóik előállítására; e képletben R'-R4 közül az egyik 1-4 szénatomos alkoxicsoport, a többi halogénatom, n értéke 0 vagy 1, Rs és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R5 és Rs a hordozó nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, 1-piperidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot képez és X és Y közül az egyik jelentése nitrogénatom, a másiké pedig =CR7 csoport, amelyben R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Célszerűen n értéke 0. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, amelyek önmagukban vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport részeként szerepelnek, egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Ilyenek pl. a következők: metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, i-butil-, szek-butil-, n-butil-csoport. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkoxicsöpörtök előnyösen metoxi- vagy etoxicsoportok. A találmány szerinti vegyületek (között foglalnak helyet) előnyös képviselői például a kővetkezők: (i) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése nitrogénatom, Y jelentése =CR7 és n értéke 1, az 5-metoxi-2--(4-piperidino-2-pirimidinil-metilszulfinil)-( 1H )-benzimidazol, 5-metoxi-2-(4-morfolino-2-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2-(4-pirrolidino-2-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2-(4-dimetil-amino-2-pirimidini-metil-szulfinil)- (lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2-(4-piperidino-5-metil-2-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2-(4-dimetil-amino-5-metil-2-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol, (ii) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése =CR7, Y jelentése nitrogénatom és n értéke 1, pl. az 5-metoxi-2-(5-metil-6-piperidino-4-pirimidinil-metilszulf inil)- (1H )-benzimidazol, 5-metoxi-2-(5-metil-6-pirrolidino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2--(5-metil-6-morfolino-4-pirimidinil-meti]szulfinil)-(lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2-(5-metil-6-dimetil-amino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2(6-piperidino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-( lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2-(6-pirrolidino-4-pirimldinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol, 5-metoxi-2-(6-dimetilamino-4-pirimidinil-metilszulfinil)-(lH)-benzimidazol, és (iii) az előző vegyületek tioéterei, vagyis azok a megfelelő analóg vegyületek, amelyekben n értéke 0. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0, megfelelő szerves és szervetlen savakkal - amelyek tulajdonságai a szakember száméra nyilvánvalók - gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókat képezhetnek. Gyógyászati szempontból elfogadható sók képezhetők pl. oly módon, hogy a vegyületeket a következőkkel reagáltatjuk: sósav, kénsav, szulfonsavak vagy foszfonsavak; alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon - vagy szulfonsavak; metionin, triptofán, lizin, vagy arginin stb. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1, ugyancsak képezhetnek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sókat, de vizes oldatokban ezek a sók kevésbé stabilak, mint az olyan (I) általános képletű vegyületekéi, amelyekben n értéke 0. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
