195961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-(1H)-kinolon-származékok előállítására
4 195261 5 sabb mód a gyógyászati szempontból alkalmazható kisérőanyagokkal együtt való beadásuk, mely anyagokat a beadás módja cs szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szempontjai szerint választjuk meg. Szájon át történő beadásnál alkalmazhatunk például keményítőt vagy laktózt, mint vivőanyagot a tabletták elkészítéséhez, alkalmazhatunk kapszulákat, amiket önmagával a hatóanyaggal vagy annak vivőanyagokkal való keverékével töltünk meg és történhet a beadás Ízesítő és színező anyagokat is tartalmazó elixir és szuszpenzió alakjában. Befecskendezhető a hatóanyag parcnterálisan, például intr-avénásan, intramuszkulárisan vagy szubkután. A parenterdlis bevitel legalkalmasabb formája a steril vizes oldat, ami más oldott anyagokat például az izotóniás állapotot biztosító savakat vagy glükózt is tartalmazhat. Egy átlagos testtömeg (70 kg) felnőtt embernél például a pangásos szívműködés elégtelenség gyógyító vagy megelőző kezelésére a találmányban szereplő vegyületekből napi 10 mg-1 g mennyiség adandó be, napi 2-4-szeri eloszlásban. Ezek szerint az átlagos felnőtt ember számára az egyes tabletták vagy kapszulák 2,5-100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak a gyógyászati szempontból alkalmazható kisérőanyagokban, vivőanyagokban elkeverve. A kezelendő személy tömegétől és állapotától függően ez a dozírozás természetesen változtatható, amint az az orvosi gyakorlatban ismeretes. A találmány szerinti (I) általános lcépletű vegyületek, gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak, melyek a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületböl vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójából és gyógyászati szempontból alkalmazható vivő- vagy közegként szolgáló anyagokból állnak. A találmány szerint előállított vegyületekkel történő kezelés azt jelenti, hogy a kezelendő személynek olyan mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját adjuk be, ami a kívánt szivserkentó hatást kiváltja. A találmányban szereplő (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóikat gyógyszerhatóanyagként alkalmazzuk, különösen a humán pangásos szívműködés elégtelenség esetében a szívműködés serkentésére. Az (I) általános képletű vegyületek számos reakcióúton keresztül előállíthatok, ideértve az alábbiakat. A) reakcióút (2. ábra) (IA) általános képletű vegyületek előállításéra. A gyűrűzárásos folyamatnál a (II) általános képletben .Q jelentése 1-4 szénatoraos alkoxi leváló csoport. A gyűrűzárást előnyösen oly módon végezzük, hogy a propén-amidot (II) tömény, kívánt mértékben vizmentes (98%-os) kénsavval reagáltatjuk szobahőmérsékleten, amíg a reakció teljessé nem vélik, vagyis általában G-48 órán át. Ha szükséges, a reakciót 100 °C hőmérsékleten végezhetjük, hogy gyorsítsuk a reakciósebességet. A reakcióterméket ismert módon elválasztjuk és tisztítjuk. A (II) általános képletű propén-amidban Q jelentése előnyösen etoxi- vagy metoxicsoport. A propén-amidot (II) savaddíciós sójaként (például hidroklorid) is alkalmazhatjuk, A 3. és 4. ábrán adott reakciókat mutatunk be. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat ismert eljárások szerint állíthatjuk elő. Ennek tipikus útja - amit az alábbiakban számos példán szemléltetünk - az 5. ébrén bemutatott reakciófolyamat. B) reakcióút (6. ábra) (IC) általános képletű vegyületek előállítására. A reakciót általában a reagáló anyagok olvadékában, 100-250 °C hőmérsékleten végezzük, amig a reakció teljes nem lesz. Az eljárást a 7, ábrán bemutatott tényleges reakcióval szemléltetjük. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat ismert módon állíthatjuk elő. Ennek egyik tényleges realccióútjét a 8. ábrán mutatjuk be. C) reakcióút (9. ábra) (IB) általános képletü vegyületek előállítására. A reakcióút az (IA) általános képletű kiindulási anyagnak alkalmas oldószerben (például etanol) történő hidrogénezésével végezzük átmenetifém katalizátor (például 5-10%-os palládium szén vagy platina-oxid) jelenlétében, 1-330.105 Pa nyomáson és maximum 100 °C hőmérsékleten. Egy tényleges reakciót a 10. ábrán mutatunk be. D) reakcióút (11. ábra) (IA) általános képletű vegyületek előállításéra. A demetilezést előnyösen úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű metoxi-kinolint vizes ásványi savban, előnyösen vizes HC1 vagy HBr' oldatban, általában 5 mólos vizes sósavban vagy 48%-os vizes hidrogén-bromid oldatban visszafolyatös hűtő alatt forraljuk, rendszerint 0,5-4 órán keresztül. A reakcióterméket a szokásos eljárásokkal választjuk cl és tisztítjuk. A 12. és 13. ábrán tényleges reakciókon szemléltetjük az előállítást. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat ismert módon állíthatjuk elő. Ilyen tényleges reakciófolyamatot a 14. és 15. ábrán mutatunk be. Az előállítást a későbbiekben több példában részletesen szemléltetjük. A 14. ábrán bemutatott reakció 6-bróm-2-metoxi-8-metil-kinolinját úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-ldór-vegyuletet metanolban nátrium-metoxiddal forraljuk maximum 24 órán keresztül visszafolyatös hűtő alatt. E) reakcióút (16. ábra) (IA) általános képletű vegyületek előállítására. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
