195959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-guanidino-tiazol származékok előállítására
3 195959 4 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 2-guanidino-tiazol-származékok és sóik - ahol a képletben Y jelentése (II) vagy (III) képletű csoport - előállításéra. Ezek a vegyületek a Famotidine nevű (kémiai néven: N-szulfamil-3-(2~guanidino-tiazol-4-il-metil-tio)-propionamidin] gyomor- és bélfekély gyógyításában kitűnően bevált fontos intermedierjei. A találmány szerint előállított vegyületek a szakirodalomban ismertek. Időrendben előszór az (I) képletű - ahol a képletben Y jelentése (III) képletű csoport - nitrilt állították elő, mégpedig a 4 283 408 számú egyesült államok-beli szabadalmi leírás szerint a (VIII) képletű aminonitrilből négylépéses, hosszadalmas reakciósorozattal és mérsékelt termeléssel. % Az (I) képletű - ahol Y jelentése (II) képletű csoport - izotiokarbamidot 90X feletti termeléssel kapták a 87 274 számú európai szabadalmi leírás szerzői az (V) képletű - ahol X jelentése halogén - vegyületből tiokarbamidal alkoholban elvégzett reakcióval. Az eljárás hátránya azonban az, hogy a kiindulási klórmetil-vegyület bőr- és nyálkahártya irritáló, allergizáló tulajdonságú anyag. A fenti módon izotiokarbamid-vegyületet vizes alkoholban hűtés közben nátronlúg jelenlétében 3-klórpropionitrillel alakították nilrilic, 89,8%-os termeléssel. Ez az eljárás az extrakeiós termckkinyerés, az azeotróp szárítás és a keverékoldószerből történő kristályosítás miatt nehézkes, idő- és munkaigényes technológia. A fenti eljárások hátrányait próbálták kiküszöbölni a Yamanouchi cég kutatói egy másik eljárásban, nevezetesen a 128 736 számú európai szabadalmi bejelentésben. A diklóraceton és az amidirio-tiokarbámid kondenzációját 0 °G alatt több napon keresztül végezték, melynek eredményeképpen a (VI) képletű tiazolint tiokarbamiddal alkoholban történő melegítéssel alakították át 75,0 (tiokarbamidra számolva: 83,8) X-os termeléssel az (I) képletű [ahol Y jelentése (II) képletű csoport] vegyületté, melyet viz-izopropanol-elegyben hűtés közben vizes lúg jelenlétében 3-klór-propionotrillel alakítottak az (I) általános képletű csoport — ahol Y jelentése (III) képletű csoport - nitrillé. Ez a reakció 79,2X-os hozamú. Ilyen módon az amidinotiokarbamidra számolt összevont termelés az Y helyén (II) képletű csoportot tartalmazó vegyületre vonatkoztatva: 72,3X és az Y helyén (III) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű nitrilre számolva: 57,2X. A (IV) képletű tiazolint vizes közegben is reagáltatták tiokarbamiddal. A vizes oldatban ln situ kapott vegyületet izopropanolos hígítás után hűtés közben nátrium-hidroxid jelenlétében 3-klór-propionitrillel alakították olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol az Y jelentése (III) képletű csoport, azaz a megfelelő nitrillé. A termelés 83,5X a (VI) képletű tiazolinra és 80,5X a kiindulási diklóracetonra számolva. A fenti eljárás legfőbb hátránya, hogy a technológia nehézkes és hosszadalmas, a gyűrűzárási reakció időtartama alatt mindvégig hűtést igényel, valamint a kapott (VI) képletű tiazolin-vegyület igen bomlékony. Saját vizsgálataink szerint az adott tiazolin-vegyűlet szobahőmérsékleten egyáltalán nem stabil. A közbülső termékként szereplő bórirritáló tulajdonságú ((V) képletű - ahol X jelentése klóratora] klórmetil-vegyületet először a 866 156 számú belga szabadalmi leírásban ismertették. Eszerint szobahőmérsékleten egy éjszakán át acetonban kevertetve reagáltatják diklóracetonnal az amidinotiokarbamidot. Az alkoholos átkristályositással kapott tiszta klór-metil-vegyület termelését azonban nem éri el a 80X-ot. A szakirodalomban egyéb elóállitási mód nem ismert, csak a fenti eljárás ekvivalensei vagy variánsai. A találmány célja tehát olyan eljárás kidolgozása, melynek sorén az (I) általános képletű Famotidine-köztitermék egy edényzetben előállithatók és nincsen szükség az egyéb, kellemetlen tulajdonságú intermedierek külön izolálására. A találmány alapja az a felismerés, hogy a (IV) képletű amidino-tiokarbamid dihalogénacetonnal végrehajtott S-alkilezése, és az azt követő gyűrűzárása, oldószeres közegben, jodid-katalizissel szelektíven végrehajtható, melynek során az (V) képletű halogén-metil-vegyület a reakcióelegyből kristályosán kiválik. Ez a vegyület viz és tiokarbamid hozzáadása után az egyik céltermékké, az (I) képletű vegyületté - ahol a képletben Y jelentése (II) képletű csoport alakítható, mely a reakcióelegyből tosztán, kristályosán kiválik. Felismertük továbbá azt is, hogy az olyan (I) képletű vegyület előállítása esetén - ahol a képletben Y jelentése (III) képletű csoport - az összes egyéb közbenső termék kinyerése elhagyható. Ilyen módon az (I) képletű izotiokarbamid-származék oldatának vízzel végzett hígítása, az aceton eltávolítása, majd alkohol, akrilnitril és nátronlúg hozzáadása után az in Bitu keletkező (VII) képletű merkaptán-vegyület S-ciánetilezése lúgos közegben könnyen megoldható. A kapott nitrü-vegyület a reakcióelegyből kristályosán kiválik. A fenti felismerés új, meglepő elemeket is tartalmaz. Nem volt ugyanis várható, hogy az acetonos közegben alkalmazott jodid-katalizátorral ilyen mértékű szelektivitás érhető el.mind a gyűrűzárás, mind a S-alkilezés sorén. Erre jó bizonyíték, hogy jodidkatalizis nélkül a diklóracetonban amidinotiokarbamido6 reakciójában, majd ezt követően a tiokarbamidos reakcióban az elért termelések - noha a különbség csak a katalízisben volt! -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
