195956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált antra [1,9-cd] pirazol-6(2H)-on származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11)5956 valamely oldószer vagy diszperziós közeg lehet, amely például vizet, etilalkoholt, valamely poliolt (így glicerint, propilén-glikolt, folyékony polietilén-glikolt és hasonló vegyületeket, ezek megfelelő keverékét és nö- 5 vényi olajokat) tartalmaz. A kedvező fluiditás bevonóanyagok, Így lecitin alkalmazásával tartható fenn; hasonlóan diszperziók esetében u megfelelő részecskeméret felületaktiv szerek alkalmazásával biztosítható. A mikro- 10 organizmusok káros hatása különböző antibakterialis és gombaölő szerek, például purabénck, kiór-butanol, fenol, szorbinsuv, tomerzál és más hasonló vegyületek alkalmazásával megelőzhető. Sok esetben előnyös izo- 15 lónikus szerek, például cukrok vagy nátrium-klorid alkalmazása. Nyújtott hatású injekciós készítmények a nyújtott abszorpciót ■ biztoslLó szerek alkalmazásával, például alumlnium-monosztearát és zselatin felhasználó- 20 sával állíthatók elő. Steril injekciós oldatokat úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot a szükséges mennyiségben a megfelelő oldószerben oldjuk, mely oldószerek a fent felsoroltak és kívánt esetben a kapott oldatot sterilre 25 szűrjük. A diszperziókat általában úgy állítjuk elő, hogy a különböző, sterilizett hatóanyagokat valamely steril vehiculumba építjük be, mely a diszperziós közeget és az adott esetben szükséges más fent felőrölt 30 anyagokat tartalmazza. A steril porok előállítása esetén (a felhasználáskor előállítandó injekciós oldatokhoz) csökkentett nyomásos szárítást és liofüezési technikát alkalmazunk, melynek során valamely előzetesen sterilre 35 szűrt oldalból a hatóanyagot és valamely kívánt adalékanyagot nyerünk porszerű forrná- : ban. A jelen leírásban használt „gyógyászatiing elfogadható vivőanyag" alatt mindenféle ^ oldószert, diszperziós közeget, bevonóanyagokat, anlibaktcriális gombaölőszereket és hasonlókat értünk. Ezen anyagok és közegek alkalmazása gyógyászatiéig aktív anyagok elkészítésében a gyógyszer technológiában ál- Lalúnosan ismert. Azon anyagok alkalmazása melyek a hatóanyaggal inkompatibilisek, esetenként mérlegelendő. A gyógyszerkészítményekbe további hatóanyagok is beépíthetők. Különösen előnyös parenterális kompozíciók előállítása esetén az egyszerű adagolás és a ' dózisok egységességének megvalósítása céljából dózisegység készítmények formulázása. A jelen leírásban említett dózisegység forma fi- j zikaílag különálló egységeket képez melyek a kezelendő személy egységes dózisokkal történő kezelésre alkalmas, minden egyes egység ' a hatóanyagnak a kívánt hatás elérése céljá- | ■ ból előre kiszámított mennyiségét tartalmazza: > a megfelelő gyógyAszatilag elfogadható hor- C>0 dozóanyaggal keverve. A találmány szerint új 1 <• dózisegység formák specifikációját az alábbi; tényezők határozzék meg: a) a hatóanyag és 1 az elérni kívánt terápiás hatás jellemzői és ; b) a hatóanyag meghatározás illetve kivá- ,J lasztása a betegség kezelésére, az élő szervezet beteg körülményei között. A találmány szerint eljárva az alapvető hatóanyagot a kényelmes és hatékony adagolás megvalósítása céljából, hatékony mennyiségben valamely alkalmas gyógyászatiig elfogadható vivőanyaggal keverjük és dózisegység formában például az alapvető hatóanyag 0,1 - 500 mg, előnyösen 0,5 - 250 mg értékek közöli mennyiséget tartalmazza. A készítményekben a vivőanyagra vonakoztatva a hatóanyag általában 0,1 - 500 mg/ml koncentrációban van jelen. Amennyiben a gyógyszerkészítmények további, kiegészítő hatóanyagokat tartalmaznak, referensként a szokásos dózisokat használjuk és az dagolást a referencia anyag adagolásával hasonló módon végezzük. A parenterálisan adható napi dózisok értéke 0,1 mg/kg - 100 mg/kg között van Az előnyös napi dózis 0,3 mg/kg - 10 mg/kg. A találmányunkat a következő példákon mutatjuk be, anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk. 1. példa. 2-[2-(dietil-amino)-etil]-7-(,(2-/(2-hidroxietil)-amino]-etil/~nmino}-antra [1,9-cd]piiazol-6(2H)-on előállítása 2,5 "g " (7 mmól) 7-klór-2-[2-(dietil-amino)-elil-antra[l,9-ccT]pirazol-G(2Ii)-on, 7 ml (70 mmól) 2-(2-amino-elü-amino)-etanol és 20 ml pirídín 20 órán keresztül a vísszafolyatési hőmérsékleten végzett reakciója, a reakcióelegy feldolgozása 1,9 g szilárd anyagot eredményez, melynek olvadáspontja tolualból történő átkristályosítás után 104- -107 °C. A sókópzóst elvégezve 1,6 g száraz terméket kapunk 1,1 ekvivalens vízzel azoivatált 2,0 ekvivalens sósavas sója formájában. Olvadáspont: 212-216 °C (bomlik) A 7-klór-2-[2~(dietH-amino)-elilj-antrat l,9-c</]-pirazol-G(2//)-onl az alábbiak szerint állítjuk elő: 13,85 g (50 mmól) l,5-diklór-9,10-nnlra<:én-díon, 13,1 g (100 mmól) (2-dietiiamino-etil)-hidrazin és 100 ml piridin keverékét 50 °C hőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd további, 10 ml térfogatú hidrazin-szubsztráttal kezeljük, a keverést 35 °C-on 48 órán keresztül folytatjuk, majd a reakciókeverékét hűtjük, szűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot 2-propanol/etanol eleggyel portivá 8 g szilárd porszerű anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 129-132 °C. A kapott anyagból 0,9 g súlyú mennyiséget forró metanolban oldunk, és a sókópzóst elvégezve 0,8 g súlyú száraz terméket kapunk 1,0 ekvivalens sósavas só formájában. Olvadáspont: 272-274 °C (bomlik)
