195956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált antra [1,9-cd] pirazol-6(2H)-on származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 '1 A találmány helyettesített antral 1,9- -cd]pirazol-6(2H)-on származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Néhány 2,5 és 2,7-diszubsztituált antra[l,9-cd]pirazol-6(2y)-oh‘ származék előélltásáról a J. Chem. . Socip r1630 (1952) és J. Chem. Soc., 1894 (1954) irodalmi helyek tudósítanak. A leirt vegyületek alkalmazásáról egyetlen szakirodalmi hely sem számol be. _ ' ( Most azt találtuk, hogy hasonló szerkezetű, igen előnyös, különféle tumorok kezelésére alkalmas hatású vegyületeket képviselnek a (IV) általános képletű vegyületek - ahol a képletben Z jelentése 1-4 szénatomos ■ alkílcso port, amely.-N-Ri csoporttal van szubsztituálva, I Rt ahol A két R; jelentése azonos vagy eltérő, és 1- -4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoporttal szubsztltuált 1-4 szénatomos alkilcsoport, R jelentése hidrogénatom, Y jelentése -A-N-Rz csoport,ahol ( A jelentése 1-4 szénatomos alkllóncsoport, R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, és alkilcsoport, hidrogénatom vagy hidroxil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport - és e vegyületek gyógyászatllag elfogadható savaddíciós sói. A találmány szerinti előállított vegyületek értékes képviselői az alábbi molekulák és azok gyógyáBzatilag elfogadható sói: 2-[2-(dietil-amino)-etil]-7-([2-(/2-hidroxi-etiJ/-aniino)-etil]-amino}-antra[l,9- cc/j-pirazol-G(2/f)-on; 2-[2-(dietil-amino)-eLíl-7-([2-(dietil-amino)-e til)-amino]-an trail,9-cd]-pirazol-G-(2//)-on,• 2-(2-[ (2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-7-{[2~ -(/2-hidroxi-etil/-amino)-etil]-antra [ 1,9 -cd]pirazol-6- (211 )-on. A találmány szerinti eljárás sorún a (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet egy HNRY képletű aminnal - ahol a képletekben Y, Z és R jelentése a fenti - reagáltatunk. Valamely (IV) általános képletű vegyületet és annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot valamely gyógyászatilag elfogadható anyaggal keverjük. A találmány szeinti (IV) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, gyógyászatilag elfogadható vivőanya5G gokkal keverve, megfelelő mennyiségben alkalmazva tumorellenes hatással rendelkeznek. A IV általános képletű vegyületek a reakció szempontjából inerl oldószerben u (VII) általános képletű vegyület közel ekvimolárÍB mennyiségének és a kívánt aminnak a választott oldószerben emelt hőmérsékleten történő reagáltatásdval hajtható végre. Az amin reaiiciópartncr kevés moláris fölöslegben történő alkalmazása, inert reakcióalmoszféra és valamely katalizátor, például vízmentes réz(i)-kloríd jelenléte a kitermelést különösen növelheti. Ezen reakcióparaméterek megváltoztatása oly módon, hogy a reakció optimális lefutását biztosítsák, a technika állásához tartozik. Alkalmas oldószerek lehetnek az N,N'-dimotil-forniamid, dimetil-szulfoxíd, píridin, acctonitril, cellosolvok és hasonló oldószerek. A reakció 85-130 °C közötti hőmérsékleten hajtható végre. A kísérletek szerint ez c. reakciólépós különösen hatékonyan futtatható le a piridin forrását biztosító hőmérsékleten. Általában a reakciót 6-24 óra alatt hajtjuk végre, mely idő alatt a reakció lényegében teljesen lezajlik. A reakció teljes lefutása ismert módszerekkel, így például vékonyréteg kromatográfiás módszerrel mérhető. általános megfigyelés, hogy emelt reakcióhő iiérsék létén a reakció teljes lefutásához szükséges idő csökken. A reakcióparaméterek helyes megválasztása a technika állásához tartozik. A reakció termékek standard eljárásokkal, melyeket lényegében a (Vli) általános képletű vegyület esetében azonosítottunk, izolálhatók és tiszti thatók. A Z szubszLituens jelentése -CIÍzCIizNEtz csoport. A (VII) általános képletű vegyületek valamely megfelelően szubsztituáit hídrazin, Nliz-Nliü, ahol Z jelentése a fenti, 1,5-diklór-9,10-antracón-dionnal történő reagáltatásával állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerves és szervetlen savakkal gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. A sóképzésre alkalmas savak például a sósav, kén sav, foszfor sav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsuv, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbínsav, maleinsav, mctánszulfonsav, izotiocíánsav, tejsav, glukonsav, glukuronsav, aminoszulfonsav, benzoesav, borkósav, pamoénsav, óa hasonló savak. A sókat a szabad bázis formáknak a kívánt suv ekvivalens mennyiségének ismert módon elvégzett reagáltatásdval álltjuk elő. A szabad bázis forma a só formának valamely bázissal történő kezelésével regenerálható. Ilyen célra például híg vizes bázis oldatok alkalmazhatók. Közeiebről ilyen lúg vizes bázis oldalok a nátrium-hidroxid-, kálium-karbonát-, a nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, és az ammónia híg vizes oldata. A szabad bázisod a megfelelő sóiktól bizonyos fizikai tulajdonságaikban, így a poláris oldószerekben 1959! 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 G5 3
