195955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-difenil-4-n-butil-3,5-dioxo-pirazolidin előállítására
2 195955 3 A találmány tárgya új eljárás 1,2—ilifo— nil-4-n-butiI-3,.r>-dioxo-pirazolidin előállítására hidrazo-benzolnak-náLriuni-alkoholút jelenlétében n-b u lil-inalonsav-diáik ilészl.errel végzett kondenzációja úlján. Ismeri, bogy az 1,2-difenil-4-n-bul.il-3,5-dioxo-pirazolidin vagy a továbbiakban nemzetközi szabadnevén fenilbutazon, gyulladásos- és reumás megbetegedések elleni gyógyszerkészítmények fontos hatóanyaga. Ugyancsak ismert, bogy különböző 3,5- -dioxo-i'irazolidinokcl helyettesített malonsavészlcrbői és hidrazin-származékokból nálrkim-alkoholálos kondenzációval mar 1906- -ban előállítottak [Bér. 39 2282 (1906)]. Ezt a módszert fejlesztette tovább Ruhkopf [Bér. 73 820 (1910)] olyan módon, hogy a kondenzációt metanol vagy etanol jelenlétében végezte el és az oldószert a reakció kezdetén ledeszt.iHálta. Eljárás szerint ezután a reakcióelegyel 100-200 "C-on légköri nyomáson tartották majd a reakciót vákuumban fejezte be. A fenti kondenzációs reakció legfőbb hátránya abban jelentkezett, hogy a magas kondenzációs hőmérséklet miatt már termikus bomlás következett be. Ismert például, hogy a hidrazo-benzol már 130-131 ”C~on bomlás közben olvad. Ilyen módon szennyezett termék volt csak nyerhető, aránylag rossz termeléssel. Az 1950-es években a fenLi okok iniaLL más utakat kerestek a fenilbutazon előállítására, például a kialakítón pirnzolidin-gyürű utólagos '1-alkilezését vagy 4-acilezésél, majd az acilezetl termék redukcióját próbálták megvalósítani (336 398 sz. svájci, illetve 806 759 és a 812 339 sz. nagy-brittaniai szabadalmi leírások). Azonban a magas színvonalú, jó minőségű végterméket igénylő ipari termelésben ezek az eljárások nem tudtak eredményesek lenni. Ezért is tértek vissza a 143 913 sz. magyar szabadalmi leírás szerzői a malonsav-dialkil-észLcres kondenzációhoz azzal a felismeréssel, hogy a reakciót olyan oldószerben kell végrehajtani, mely a kondenzációs termék alkálifém-sóját nem vagy csak alig oldja. Ilyen oldószernek találták a benzoll, de használtak mctil- és etilalkoholt is. Az eljárással valóban jó minőségű terméket nyertek, azonban a kitermelés messze alatta maradt attól a szinttől, amely egy ilyen nagyvolumcnü ipari gyálásnál elvárható. Az eljárás további hátránya az, hogy az elreagálatlnn kiindulási anyag, valamint a képződött melléktermékek egészségkárosító hatásúak, továbbá elválasztásuk és megsemmisítésük komoly környezetvédelmi problémákat vetett fel. Szellemes módszert valósított meg a 172 106 sz. magyar szabadalmi leírás, melynek szerzői szerint a malonsav-dinlkilószler in situ butilezhel.ö, majd ugyanebben az - xilolt vagy benzint tartalmazó - elcgyben a kondenzáció is elvégezhető. A reakció hőmérsékletéi 115 és 135 °C között tartották és igy 70% körüli termelést értek el, mely ugyancsak elmarad a megkívánt gazdaságos eredménytől. A találmány célja tehát olyan eljárás kidolgozása, amellyel kifogástalan minőségű fenillnilazon, egyszerű, de nagy volumenben kivitelezhető, környezetszennyezést minimálisra csökkentő technológiával, rövid reakcióidővel legalább 90%-os termeléssel nyerhető. Kísérleteink sorén meglepő módon azt találtuk, hogy a kívánt cél kitűnően megoldható, hogy ha a kondenzációt meghatározott mennyiségű n-butanolban végezzük, és a kondenzációs reakció befejeztével a vizes-savas feldolgozás során a n-bulanol jelenlétét megtartva a viz mennyiségének beállításával egy jól definiált víz-ri-butanol arányt hozunk létre. Felismerésünkkel egy - a reakcióval kapcsolatos szakirodalomban régóta jelenlévő - műszaki előitéletet sikerült megdörileni. A korábbi technika állását jól összefoglaló, fent hivatkozott 172 106 sz. magyar leírás is például az alábbiakat Írja (4. hasáb 14-18. sor): .Egyensúlyi szempontból az alkoholos közeg kimondottan hátrányos, ugyanis a kondenzáció melléktermékeként etil-alkohol képződik, ami a kémiai reakció egyensúlyát a kívánt céllal ellenkező irányban befolyásolja’. Ezzel szemben azt tapasztaltuk, hogy a n-butanolos közegben kitünően végbemegy a kondenzáció, mégpedig meglepően rövid idő alatt. A fentiek alapján a találmány eljárás l,2-difenil-4-n-butil-3,5-dioxo-pirazolidin előállítására hidrazo-benzolnak nátrium-alkoholéi jelenlétében n-butil-maionsav-dialkilész- LerreJ folytaLott kondenzációja útján, amely abban áll, hogy a reakciót hidrazo-benzolra számított 0,5-1,5 mólnyi n-butanolban hajtjuk végre, majd a kondenzációs reakció befejeztével történő vizes-savas feldolgozásnál (kicsapásnál) a víz- és n-butanol térfogat-arányát 100:1-20:1 közötti értékre, előnyösen 25:1 értékre állítjuk be. A találmány egy előnyös kivitelezési módja szerint úgy járunk el, bogy 1 mólnyi hidrazo-benzolra számított 1,05 mólnyi 9-10%-os nálrium-melilálot és 1,05 mólnyi n-bulanolt mérünk be a reaktorba. Ezután az elegyet forráspontra melegítettük, majd keverés közben 1,05 mólnyi n-butil-malonsav-dialkilósztert, előnyösen ti-bulil-malonsav-nielilészterl adagolunk a reakciöelegyhez, ügy, hogy a metanolt folyamatosan kideszlillál juk, 2-4 órás reakció után a maradékot vízben oldjuk, a vizes-butanolos oldatot vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen loluollal exlraháljuk. A kapott vizes fázist u kívánt eselben derítjük, a végterméket savas kezeléssel kicsapjuk. A kivált anyagot szűrjük, kívánt esetben clanolos álkrislályosilásl végzünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
