195954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciklopropil- 6-fluor-1,4-dihidro- 4-oxo-3-kinolin-karbonsav-észter-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 195954 10 lóz, alumínium-metahldroxid, bentonít, agar-agar vagy tragant vagy ezen anyagok keveréke. A fenti készítmények hatóanyag tartalma r 0,1-99,5 tX, előnyösen 0,5-95 tX, és a talál- J mény szerinti eljárással nyert hatóanyagok mellett más ismert hatóanyagot is tartalmazhatnak. A készítményeket ismert módon, a hatóanyag és a hordozóanyagok elkeveréaével állítjuk elő, előnyösen parenterális, Így például 1 intravénás vagy intramuszkuléris adagolásra alkalmas formában. A humán- és állatgyógyászatban egyaránt előnyös, ha a hatóanyag napi mennyisége 0,5-500, előnyösen 5-100 mg testsúly kilogrammonként. Egy egyszeri adag általában 1- -250, különösen 3-60 mg/testsúly kg. Esetenként azonban szükséges lehet, a testsúlytól, a kezelendő betegtől, a megbetegedés fajtájától és nehézségétől, valamint a készítmény adagolási módjától és az adagolás intervallumétól függően a fenti mennyiségektől eltérni. Ennek megfelelően esetenként annál kisebb ^5 vagy annál nagyobb hatóanyagmennyiséget alkalmazunk, ennek megállapítása minden esetben a kezelő orvosra van bízva. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületeket parenterálísan, esetenként állati termékek kvalitatív vagy kvantitatív javítására is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló lokális elviselhetőséget mulatnak, például szubkutén adagolás esetén, összehasonlítva a szabad karbonsavval. Ennek kimutatására egereke 5 napon át naponta kétszer 1-10X hatóanyagot tartalmazó oldattal kezeltük szubkután, 100 mg/kg-300 mg/kg dózisban. A kezelési periódus alatt, valamint utána, megfigyeltük az állatokat és megállapítottuk, hogy azoknál az egereknél, amelyeket például az 1. példa szerinti találmány szerinti vegyülettel kezeltünk, lokális szövetkérosodés egyáltalán nem volt megállapítható, mig a megfelelő szabad kartonsavval kezelt állatoknál erős nekrotikus elváltozásokat, a bőr megkeraényedésót, valamint az alatta fekvő rétegekben szövetkárosodást tapasztaltunk. Ezek alapján kimondhatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek helyi elvíselhetösége jelentősen felülmúlja a megfelelő szabad karbonsavét és Így ezeket ez oldatokat a fentiekben említett koncentráció-tartományban többszörié alkalmazhatjuk. Egerekkel végzett kísérletnél (intraperitoneélis fertőzés, majd a fertőzés tesztelése 30 perc után szubkután módon) megállapítottuk, hogy parlerális adagolásnál a találmány szelinti vegyületek a megnövekedett helyi elviselhetőség mellett igen jó védőhatást is kifejtenek. Ennek alapján kimondhatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással nyert vegyületek azonos mennyiségben hatásosak, mint a sokkal rosszabb elviselhetőségű szabad karbonsavak. Hatóanyag .A' képletű vegyület .B' képletű vegyület 1. táblázat Védőhatás vizsgálata állatoknál EDao - 100 mg/kg (se) 2.5 2.5 1. példa ■ (1) képletű vegyület a) Sósavas eljáráB 184 g l-ciklopropil-7-(4-etil-l-piperazinil) -6- f luor-1,4-dihid ro-4-oxo- kinolin-3- karbonsavat 2750 ml etanolban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten száraz sósavgázt vezetünk bele, majd a gázbevezetést folytatva a reakcióelegyet kb. 14 órán ét vieszafolyatás mellett melegítjük. A kapott tiszta oldatot vákuumban betöményitjük, a visszamaradó anyagot 2200 ml jeges vízben oldjuk éB az oldat pH-ját 800 ml 6 n nétríum-hidroxiddal 12-14-es értékre beállítjuk. A kiváló csapadékot gyorsan leszűrjük, jeges vizzel mossuk és vákuumban 100 °C-on szárítjuk, majd 750 ml toiuolból és 750 ml könnyű benzinből átkristályoBltjuk. Ily módon 140,1 g (70,6X) l-ciklopropil-6-fluor-7-(4-etil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil- 50 -észtert nyerünk, op. 186-187 °C. b) Kén savas eljárás 18 g l-ciklopropiI-7-(4-etil-l-piperaziail)—6—f luor-1,4- d ihid ro-4-oxo- k i nolin- 3- karbonsavat 120 ml etanolban szuszpendálunk és 55 hozzácsepegtetünk 24 g 96X-os kénsavat. A kapott reakcióelegyet 12 órán ét visszafolyatás mellett melegítjük, a fölösleges alkoholt elpárologtatjuk vákuumban, a visszamaradó anyagot 200 ml jeges vízben oldjuk és jóg- 60 hűtés mellett 100 ml vízben oldott 19,2 g nátrium-hidroxiddal hidegen, a pH értékét 12-14-es értékre beállítjuk. A képződött csapadékot leszivatjuk, vizzel mossuk és vákuumban 100 °C-on szárítjuk. Toluol/könnyű 65 benzin elegyéből átkrisályosltva 10 g (52,5%) l-ciklopropil-7-(4-etil-l-piperazinll)-6~fluor-6
